CLOZAPINA HEXAL COMPRESSE

Lattosio monoidrato Amido di mais Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato Povidone (K25) Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (tipo A) Magnesio stearato.

La Clozapina può causare agranulocitosi. Il suo utilizzo deve essere limitato ai pazienti: • con schizofrenia che non rispondono o che sono intolleranti ai farmaci antipsicotici, o con psicosi in corso di malattia di Parkinson quando altri trattamenti sono stati inefficaci (vedere paragrafo 4.1). • che hanno inizialmente valori normali relativi ai neutrofili (conta assoluta dei neutrofili, ANC) ≥1500/mm³ (1.5x10⁹/L) nella popolazione generale e ≥1000/mm³ (1.0x10⁹/L) in pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata, e • nei quali la conta assoluta dei neutrofili possuò essere effettuata regolarmente nel modo seguente: settimanalmente, durante le prime 18 settimane di terapia, e poi mensilmente per le successive 34 settimane. (ovvero fino al completamento del primo anno di trattamento). Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l'ANC deve essere effettuata solo una volta l'anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. L'ANC deve essere eseguita immediatamente se si manifestano segni o sintomi di infezione (ad es. febbre, mal di gola, ulcere della bocca/gola). Nei pazienti anziani e dopo l'aggiunta di acido valproico a clozapina, in particolare durante il periodo iniziale del trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione di effettuare una ANC aggiuntiva (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). I medici che prescrivono il farmaco devono attenersi esattamente alle misure di sicurezza richieste. Ad ogni visita, occorre ricordare al paziente che riceve la Clozapina di contattare immediatamente il medico nel caso in cui compaia un qualunque tipo di infezione. Bisogna porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri sintomi di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia (vedere paragrafo 4.4). La Clozapina va somministrata sotto stretto controllo medico secondo le indicazioni autorizzate (vedere paragrafo 4.4). Miocardite La Clozapina è associata a un aumento del rischio di miocardite che è stato, in rari casi, fatale. L’aumento del rischio di miocardite è più elevato durante i primi due mesi di trattamento. Sono stati anche segnalati, raramente, casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Si devono sospettare miocardite o cardiomiopatia in pazienti con tachicardia a riposo persistente, specialmente nei primi due mesi di trattamento, e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea) o sintomi che assomigliano molto all’infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4). Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere subito indirizzato da un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Trattamento della schizofrenia resistente La Clozapina è indicata in pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e in pazienti schizofrenici con effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili dovuti ad altri antipsicotici, inclusi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento è definita come assenza di un miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un farmaco antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi durante il corso del morbo di Parkinson La Clozapina è inoltre indicata per i disturbi psicotici che si verificano nel corso del morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia risultato inefficace.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1. • Pazienti impossibilitati a sottoporsi a regolari controlli ematologici. • Anamnesi positiva per granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (con l’eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi causate da precedente chemioterapia). • Anamnesi positiva per agranulocitosi indotta da Clozapina. • Il trattamento con Clozapina non deve essere iniziato in pazienti già in terapia con farmaci noti per avere una sostanziale capacità di causare agranulocitosi; è da scoraggiare l’uso concomitante di antipsicotici depot. • Alterata funzione del midollo osseo. • Epilessia non controllata. • Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. • Collasso circolatorio e/o depressione del SNC (Sistema nervoso centrale) di qualunque origine. • Gravi disturbi renali o cardiaci (per esempio miocardite). • Malattia epatica attiva associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica. • Ileo paralitico.

Il medicinale non richiede alcuna condizione speciale di conservazione.

Agranulocitosi La Clozapina può causare agranulocitosi. L’incidenza dell’agranulocitosi e il tasso di mortalità in pazienti in cui è insorta agranulocitosi sono marcatamente diminuiti da quando è stato introdotto il monitoraggio della conta assoluta dei neutrofili (ANC). Le seguenti misure precauzionali sono pertanto obbligatorie e devono essere seguite secondo le indicazioni autorizzate. A causa del rischio associato alla Clozapina, il suo utilizzo è limitato a quei pazienti in cui la terapia è indicata come descritto nel paragrafo 4.1 e: • che hanno inizialmente una conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm³ (1.5 x 10⁹/L) nella popolazione generale e ≥1000/mm³(1.0x10⁹/L) in pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata, e • in cui una conta assoluta dei neutrofili può essere effettuata settimanalmente durante le prime 18 settimane, e poi mensilmente per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l'ANC deve essere effettuata solo una volta l'anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. Prima di iniziare la terapia con Clozapina, i pazienti devono effettuare un esame del sangue (vedere “agranulocitosi”), anamnesi ed esame fisico. I pazienti con anamnesi positiva per malattia cardiaca, o con anormalità cardiache riscontrate all’esame fisico, dovranno essere indirizzati da uno specialista per ulteriori accertamenti, tra i quali un ECG, e trattati solo se i benefici attesi sono decisamente maggiori dei rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico deve considerare l’opportunità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento. I medici che prescrivono il farmaco devono osservare pienamente le misure di sicurezza richieste. Prima dell’inizio della terapia, i medici devono assicurarsi, per quanto sia loro possibile, che i pazienti non abbiano avuto in precedenza effetti ematologici indesiderati dovuti alla Clozapina, per i quali si è reso necessario interrompere la terapia. Le prescrizioni non devono essere fornite al paziente per periodi più lunghi dell’intervallo tra due conte ematiche. È obbligatoria la sospensione immediata della Clozapina, in qualunque momento durante il trattamento, se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 1000/mm³ (1.0 x 10⁹/L). I pazienti in cui il farmaco è stato sospeso a causa di una diminuzione della conta assoluta dei neutrofili non devono essere riesposti alla Clozapina. A ogni visita, al paziente che riceve la Clozapina deve essere ricordato di contattare immediatamente il medico se comincia a svilupparsi un qualunque tipo di infezione. Si deve porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri segni di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia. Occorre informare i pazienti e coloro che li assistono che, nell’eventualità di uno qualunque di questi sintomi, devono effettuare immediatamente una conta delle cellule del sangue. I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco nel futuro. I pazienti con una anamnesi positiva per disturbi primari del midollo osseo possono essere trattati solo se i benefici superano i rischi. Prima di iniziare la terapia con Clozapina devono essere accuratamente valutati da un ematologo. I pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) devono essere tenuti in particolare considerazione e possono solo cominciare la terapia con Clozapina in accordo con un ematologo (vedere paragrafo "Pazienti affetti da neutropenia etnica benigna (BEN)"). Monitoraggio della conta assoluta dei neutrofili (ANC) La conta ematica differenziale deve essere effettuata 10 giorni prima dell’inizio del trattamento con Clozapina per assicurare che solo i pazienti con conta assoluta dei neutrofili >1500/mm³ (1.5 x 10⁹/L ricevano Clozapina Hexal. Dopo l’inizio della regolare terapia con Clozapina, conta assoluta dei neutrofili deve essere eseguita e monitorata settimanalmente per le prime 18 settimanepoi mensilmente per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l'ANC deve essere effettuata solo una volta l'anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. Occorre continuare il monitoraggio per tutta la durata del trattamento, come indicato in precedenza, e per 4 settimane dopo la completa sospensione della Clozapina o finché non si è avuto il recupero dal punto di vista ematologico (vedere “Bassa conta assoluta dei neutrofili” sotto). A ogni visita occorre ricordare al paziente di contattare immediatamente il medico se insorge un qualunque tipo di infezione, febbre, mal di gola o altri sintomi di tipo influenzale. È necessario effettuare immediatamente la conta ematica differenziale se si manifesta un qualunque sintomo o segno di infezione. Bassa conta assoluta dei neutrofili Se durante la terapia con Clozapina la conta assoluta dei neutrofili scende a valori tra 1500/mm³ (1.5 x 10⁹/L) e 1000/mm³ (1.0 x 10⁹/L), è necessario effettuare i controlli ematologici almeno 2 volte alla settimana, finché la conta assoluta dei neutrofili si stabilizza entro l’intervallo, rispettivamente, di 1000-1500/mm³ (1.0-1.5x 10⁹/L), o a valori superiori. Dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. Se durante il trattamento la conta conta assoluta dei neutrofili risulta inferiore a 1000/mm³ (1.0 x 10⁹/L) è obbligatorio sospendere immediatamente il trattamento con Clozapina. In tal caso, la conta ematica differenziale deve essere effettuata giornalmente e occorre monitorare attentamente i pazienti per sintomi di tipo influenzale o altri sintomi che indicano una possibile infezione. Si raccomanda di confermare i valori ematologici effettuando le due conte in due giorni consecutivi; il trattamento con Clozapina va comunque interrotto dopo il primo dei due controlli. In seguito alla sospensione della Clozapina è necessario ripetere i controlli ematologici finché la situazione ematologica non si sia normalizzata. Tabella 1 Misure da adottare con Clozapina Hexal a seconda dei valori di ANC per la popolazione generale

Azione richiesta
neutrofili/mm³ (L)
≥ 1500 (≥ 1.5 x 109)	Continuazione del trattamento con Clozapina
1000 -1500 (1.0 x 109 - 1.5 x 109)	Continuazione del trattamento con Clozapina, controllo ematologico due volte alla settimana fino a stabilizzazione o aumento dei valori e poi mensilmente dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione.
< 1000 (< 1.0 x 109)	Sospensione immediata del trattamento con Clozapina, controllo ematologico giornaliero finché la situazione ematologica non si normalizza, monitoraggio per l’insorgenza di infezioni. Non riesporre il paziente.

Se dopo la sospensione di Clozapina si verifica una ulteriore diminuzione della conta assoluta dei neutrofili, con valori inferiori a 1000 mm³ (1.0 x 10⁹/L), la gestione di tale situazione richiede l’intervento di un ematologo esperto. Pazienti affetti da neutropenia etnica benigna (BEN) Nei pazienti con BEN confermata la soglia dell'ANC per l'inizio o la prosecuzione del trattamento con clozapina è ≥ 1000/mm³ (1.0 x 10⁹/L). Se l'ANC è compresa tra 500 e 999/ mm³ (0.5-0.9 x 10⁹/L), il monitoraggio deve essere effettuato due volte a settimana. Clozapina deve essere interrotta se l'ANC scende al di sotto di 500/mm³ (0.5 x 10⁹/L). Tabella 2. Misure da adottare con clozapina a seconda dei valori di ANC per i pazienti affetti da BEN

ANC/mm³ (/L)	Azione richiesta
≥ 1000 (≥1.0x109)	Proseguire il trattamento con Clozapina Hexal
500-999 (0.5x109- 0.9x109)	Proseguire il trattamento con Clozapina Hexal, prelevare un campione di sangue due volte a settimana fino alla stabilizzazione o all'aumento della conta e poi mensilmente dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione
<500 (<0.5x109)	Interrompere immediatamente il trattamento con Clozapina Hexal, prelevare un campione di sangue al giorno fino a quando l'anomalia ematologica non sia risolta, monitorare l'infezione. Non esporre nuovamente il paziente.

Interruzione della terapia per motivi ematologici I pazienti nei quali la Clozapina è stata sospesa a causa di una diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (vedere sopra) non devono essere riesposti alla Clozapina. I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere tutte le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco. In caso di interruzione completa, questi pazienti non devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane. Interruzione della terapia per altri motivi I pazienti che hanno ricevuto la Clozapina per più di 2 anni senza episodi di neutropenia nei quali la terapia sia stata sospesa per cause diverse dalla neutropenia, non necessitano di riprendere il programma di monitoraggio settimanale, ma quello usato prima dell'interruzione, indipendentemente dalla durata dell 'interruzione (ovvero controlli annuali). In caso di interruzione completa, questi pazienti non devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane. I pazienti che hanno assunto clozapina per un periodo compreso tra 18 settimane e 2 anni o per più di 2 anni con episodi di neutropenia lieve che non ha portato all 'interruzione del trattamento, o pazienti il cui il trattamento è stato interrotto per più di tre giorni, ma da meno di 4 settimane, devono controllare la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili settimanalmente per altre 6 settimane. Se non si verifica alcuna alterazione ematologica si può tornare ad effettuare il monitoraggio a intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento con Clozapina è stato interrotto per 4 settimane o per un periodo più lungo, è necessario un monitoraggio settimanale per le successive 18 settimane di trattamento e occorre riaggiustare la dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di interruzione completa, tali pazienti devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane. La seguente Tabella 3 riassume il monitoraggio dell'ANC dopo l'interruzione di Clozapina Hexal. Tabella 3. Monitoraggio dell'ANC dopo la ripresa di Clozapina a seguito dell'interruzione del trattamento per altri motivi (non ematologici)

Durata del trattamento prima dell’interruzione	Episodi di neutropenia prima dell’interruzione	Durata dell’interruzione	Monitoraggio raccomandato dell'ANC
≥ 2 anni	No	Irrilevante	Frequenza utilizzata prima dell'interruzione (ossia controlli annuali).
≥ 2 anni	Si	≥ 3 giorni - 4 settimane	Settimanalmente per 6 settimane. Dopo tale periodo, se non si verifica alcuna anomalia ematologica, monitorare a intervalli non superiori a 4 settimane.
18 settimane - 2 anni	Si/No	≥ 3 giorni - 4 settimane
≥ 2 anni	Si	≥4 settimane	Settimanalmente per le successive 18 settimane di trattamento, poi mensilmente; la dose deve essere rititolata
> 18 settimane - 2 anni	Si/No	≥4 settimane

Altre precauzioni Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che può essere pericolosa per la vita o fatale, è stata segnalata in associazione alla clozapina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della DRESS e monitorati attentamente. Se compaiono segni e sintomi che suggeriscono questa reazione, la clozapina deve essere sospesa immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo (se appropriato).Se il paziente ha sviluppato una DRESS durante l’uso di clozapina, il trattamento con clozapina non deve essere più ripreso in questo paziente. Eosinofilia Nel caso in cui insorga eosinofilia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta degli eosinofili supera i 3000/mm³ (3.0 x 10⁹/l); si deve riprendere la terapia solo quando la conta degli eosinofili è scesa a valori inferiori a 1000/mm³ (1.0 x 10⁹/l). Trombocitopenia Nel caso in cui insorga trombocitopenia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta piastrinica scende a valori inferiori a 50.000/ mm³ (50 x 10⁹/l). Disturbi cardiovascolari Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. In rari casi, il collasso può essere grave e può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. È più probabile che tali eventi si verifichino in caso di uso concomitante di benzodiazepine o altre sostanze psicotrope (vedere paragrafo 4.5) e durante la titolazione della dose iniziale, in associazione con il rapido aumento della dose; in casi molto rari si possono verificare anche dopo la prima somministrazione. I pazienti che iniziano il trattamento con Clozapina richiedono, quindi, una stretta sorveglianza medica. È necessario controllare la pressione sanguigna in ortostatismo e clinostatismo durante le prime settimane di trattamento in pazienti con morbo di Parkinson. L’analisi dei dati sulla sicurezza suggerisce che l’utilizzo di Clozapina si associa ad un aumento del rischio di miocardite specialmente durante, ma non solo, i primi due mesi di trattamento. Alcuni casi di miocardite sono stati fatali. Sono stati segnalati anche pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia in associazione con l’uso di Clozapina; queste segnalazioni includono anche esiti fatali. La miocardite o la cardiomiopatia sono da sospettarsi in pazienti con tachicardia persistente a riposo, specialmente nei primi due mesi di trattamento e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni o sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi simili all’infarto del miocardio. Altri sintomi che possono presentarsi, oltre a quelli sopra menzionati, includono sintomi di tipo influenzale. Se si sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso tempestivamente e il paziente inviato subito da un cardiologo. Nei pazienti a cui viene diagnosticata la cardiomiopatia durante il trattamento con Clozapina, c’è un rischio potenziale di sviluppare un’insufficienza della valvola mitrale. L’insufficienza della valvola mitrale è stata riportata in casi di cardiomiopatia correlati al trattamento con Clozapina. Questi casi di insufficienza della valvola mitrale hanno riportato rigurgito mitralico lieve o moderato in ecocardiografia bidimensionale (2DEcho) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina. Infarto del miocardio Ci sono state segnalazioni post-marketing di infarto del miocardio inclusi casi fatali. La valutazione della correlazione di causalità è stata difficile nella maggioranza di questi casi per la presenza di gravi malattie cardiache preesistenti e di verosimili cause alternative. Prolungamento dell'intervallo QT Come per altri antipsicotici, si consiglia cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare già nota o storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT. Come per altri antipsicotici, si deve usare cautela quando clozapina è prescritta con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc. Eventi avversi cerebrovascolari Un rischio circa 3 volte maggiore di eventi avversi cerebrovascolari è stato riscontrato in studi clinici randomizzati controllati con placebo nella popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici. Il meccanismo di questo aumento del rischio non è noto. Un aumento del rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o per altre popolazioni di pazienti. Clozapina deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus. Rischio di tromboembolismo Poichè Clozapina Hexal può essere associata a tromboembolismo, si deve evitare l'immobilizzazione dei pazienti. Sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV) associati all’uso di farmaci antipsicotici. Dato che molti pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con Clozapina Hexal e devono essere adottate misure preventive. Attacchi epilettici I pazienti con anamnesi positiva per epilessia devono essere attentamente monitorati durante la terapia con Clozapina, poiché sono state segnalate convulsioni dipendenti dalla dose. In questi casi la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere introdotto il trattamento antiepilettico. Effetti anticolinergici La Clozapina esercita un’attività anticolinergica, che può causare effetti indesiderati in tutto l’organismo. È necessaria un’attenta sorveglianza in presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo stretto. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, la Clozapina è stata associata a diversi gradi di alterazione della peristalsi intestinale, che variano dalla stipsi all’occlusione intestinale, formazione di fecalomi, ileo paralitico, appendicite, megacolon e infarto intestinale/ischemia (vedere paragrafo 4.8). In rare occasioni questi casi sono risultati fatali. Occorre particolare attenzione in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci noti per causare stipsi (specialmente quelli con proprietà anticolinergiche, come alcuni antipsicotici, antidepressivi e antiparkinsoniani), o che hanno anamnesi positiva per malattia del colon o per chirurgia del basso addome, poiché questi fattori possono aggravare la situazione. È fondamentale che la stipsi sia riconosciuta e trattata attivamente. Febbre Durante la terapia con Clozapina, in alcuni pazienti si può verificare un aumento transitorio della temperatura oltre i 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime tre settimane di trattamento. La febbre è generalmente benigna. Può essere associata occasionalmente con una diminuzione dell’ ANC. I pazienti con febbre devono essere attentamente valutati per escludere la possibilità di una infezione latente o dell’insorgere di una agranulocitosi. In presenza di febbre alta, occorre considerare la possibilità che si tratti di sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, il trattamento con Clozapina Hexal deve essere interrotto immediatamente e si deve dare inizio ad adeguate cure mediche. Cadute Clozapina può causare convulsioni, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o farmaci che potrebbero esacerbare questi effetti, completare la valutazione del rischio di caduta all'inizio del trattamento antipsicotico e ricorrentemente per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine. Cambiamenti metabolici I farmaci antipsicotici atipici, incluso clozapina, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Poichè i farmaci antipsicotici atipici possono produrre alterazioni metaboliche, ciascun farmaco nella classe ha il suo specifico profilo. Iperglicemia In rari casi, durante il trattamento con Clozapina, sono stati riferiti alterata tolleranza al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito. Non è ancora stato determinato il meccanismo di questa possibile associazione. Molto raramente, in pazienti senza precedente storia di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave con chetoacidosi o coma iperosmolare; alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Nei casi in cui i dati di follow-up erano disponibili, la sospensione della Clozapina aveva come effetto quasi sempre il ristabilimento della tolleranza al glucosio e la reintroduzione del farmaco provocava una ricaduta. I pazienti con diagnosi certa di diabete mellito che vengono avviati al trattamento con antipsicotici atipici, devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (es. obesità, storia familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno all'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento. I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno. In alcuni casi l'iperglicemia si è risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici è stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario proseguire il trattamento con antidiabetici nonostante l'interruzione del farmaco sospetto. In pazienti in cui la terapia attiva dell’iperglicemia non ha avuto successo deve essere presa in considerazione la sospensione della Clozapina. Dislipidemia In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso clozapina, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Nei pazienti in trattamento con clozapina si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, che deve comprendere valutazioni dei lipidi al basale e regolarmente nel follow-up. Aumento di peso In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso clozapina, è stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso. Effetti rebound da interruzione della terapia Reazioni acute da sospensione sono state segnalate a seguito di brusca interruzione di clozapina, pertanto si raccomanda di sospendere gradualmente il farmaco. Nel caso in cui sia necessario interrompere bruscamente la terapia (es. a causa di leucopenia) il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati all’effetto colinergico di rebound quali sudorazione profusa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Popolazioni speciali Compromissione epatica I pazienti con disturbi epatici preesistenti e stabili possono assumere la Clozapina, ma devono sottoporsi a regolari controlli della funzione epatica. Le prove di funzionalità epatica vanno effettuate in pazienti nei quali, durante la terapia con Clozapina, si sviluppano i sintomi di una possibile disfunzione epatica, come nausea, vomito e/o anoressia. Se l’aumento dei valori è clinicamente rilevante (più di tre volte rispetto al limite normale superiore) o se compaiono sintomi di ittero, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso. Può essere ripreso (vedere “Reintroduzione della terapia” nel paragrafo 4.2) solo quando i valori delle prove di funzionalità epatica si normalizzano. In questi casi, dopo la reintroduzione di Clozapina Hexal, la funzione epatica deve essere strettamente monitorata. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni In pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si raccomanda di iniziare il trattamento ad una dose più bassa (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica e sono stati segnalati episodi di tachicardia, anche prolungati. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni, in particolare quelli con funzione cardiovascolare compromessa, possono essere più suscettibili a questi effetti. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni possono essere, inoltre, particolarmente suscettibili agli effetti anticolinergici della Clozapina, tra cui la ritenzione urinaria e la stipsi. Aumento della mortalità nelle persone anziane con demenza I dati di due grandi studi osservazionali hanno rivelato che le persone anziane con demenza trattate con antipsicotici mostravano un piccolo aumento del rischio di morte rispetto ai non trattati. Non ci sono dati sufficienti per fornire una stima certa della grandezza precisa del rischio e la causa dell'aumentato rischio non è nota. Clozapina non è approvato per il trattamento della demenza correlata a disturbi comportamentali. Clozapina contiene lattosio e sodio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1mmol di sodio (23mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Controindicazioni all’uso concomitante con altri farmaci I farmaci noti perché potenzialmente in grado di ridurre la funzione del midollo osseo non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina (vedere paragrafo 4.3). Gli antipsicotici depot a lunga durata (che hanno un potenziale mielosoppressivo), non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina, perché non possono essere rapidamente rimossi dall’organismo in situazioni in cui ciò si renda necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). È da evitare l’assunzione di alcol in concomitanza con Clozapina, perché è possibile un potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni (inclusi gli aggiustamenti della dose) La Clozapina può aumentare gli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi. Questi pazienti possono essere soggetti a un rischio maggiore di collasso circolatorio che, in rare occasioni, può essere grave e può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o quello respiratorio possa essere prevenuto con una correzione della dose. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che riducono la funzionalità respiratoria. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, la Clozapina può ridurre l’aumento della pressione sanguigna indotto dalla noradrenalina e da altri farmaci prevalentemente a-adrenergici e può invertire l’effetto ipertensivante indotto dall’adrenalina. La somministrazione concomitante di farmaci noti per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può far aumentare i livelli di Clozapina e può rendersi necessario ridurre la dose di Clozapina per prevenire gli effetti indesiderati. Questo è particolarmente importante per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina (vedere più avanti) e la fluvoxamina un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina. Alcuni degli altri inibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, paroxetina e ad un grado minore la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e, di conseguenza, è meno probabile che abbiano importanti interazioni farmacocinetiche con la Clozapina. Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP 3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se sono stati segnalati alcuni casi. I contraccettivi ormonali (inclusi le combinazioni di estrogeni e progesterone o progesterone da solo) sono inibitori di CYP 1A2, CYP 3A4 e CYP 2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione del trattamento con contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché la concentrazione plasmatica di Clozapina viene aumentata dall’assunzione di caffeina e diminuita di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, può essere necessario modificare la dose di Clozapina quando c’è un cambiamento nelle abitudini di assunzione di bevande che contengono caffeina. In caso di una brusca sospensione del fumo, la concentrazione plasmatica di Clozapina potrebbe aumentare, provocando un aumento degli eventi avversi. Sono stati riportati casi di una interazione tra citalopram e clozapina, che può accrescere il rischio di eventi avversi associati con clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La concomitante somministrazione di farmaci capaci di indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 può far diminuire i livelli plasmatici di Clozapina, riducendone l’efficacia. I farmaci noti per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la Clozapina includono, per esempio, la carbamazepina (da non utilizzare contemporaneamente alla Clozapina a causa del suo potenziale mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci. Altre L’uso concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può far aumentare il rischio di insorgenza di sindrome neurolettica maligna (SNM). Sono stati segnalati casi rari, ma gravi, di crisi convulsive, tra cui l’insorgenza di crisi convulsive in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirio quando la Clozapina era stata somministrata contemporaneamente ad acido valproico. Questi effetti possono essere dovuti ad un’interazione farmacodinamica il cui meccanismo non è ancora stato determinato. l trattamento concomitante con clozapina e acido valproico può aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta dalla clozapina. È richiesto un attento monitoraggio, qualora sia necessario l'uso concomitante di clozapina e acido valproico. È richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con altri farmaci che sono o inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Finora, nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata con gli antidepressivi triciclici, con le fenotiazine e con gli antiaritmici di tipo I_c, che legano il citocromo P450 2D6. Come per altri antipsicotici, si deve usare cautela quando clozapina è prescritta con farmaci noti per aumentare l'intervallo QTc, o causare squilibrio elettrolitico. Nella Tabella 2 è riportato uno schema delle interazioni, che si ritengono essere più importanti, della Clozapina con altri medicinali. La lista non è una completa. Tabella 2: Elenco delle più comuni interazioni con la Clozapina

Farmaco	Interazioni	Commenti
Farmaci mielosoppressori, ad esempio carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (come il cotrimoxazolo), analgesici pirazolonici (come il fenilbutazone), penicillamina, farmaci citotossici e iniezioni depot a lunga durata di antipsicotici	Interagiscono aumentando il rischio e/o la gravità della soppressione del midollo osseo	La Clozapina non deve essere utilizzata in concomitanza con altri farmaci che hanno un ben noto potenziale mielosoppressore (vedere paragrafo 4.3)
Benzodiazepine	L’uso concomitante può aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio	Sebbene l’incidenza sia rara, si consiglia cautela nell’uso concomitante di questi farmaci. Le segnalazioni indicano che la depressione respiratoria ed il collasso avvengono con maggiore probabilità all’inizio dell’uso combinato dei due farmaci o quando la Clozapina è aggiunta ad una preesistente terapia con benzodiazepine
Anticolinergici	La Clozapina potenzia l’azione di questi farmaci attraverso un effetto additivo anticolinergico	Monitorare i pazienti per effetti indesiderati anticolinergici, ad esempio costipazione, specialmente quando il farmaco è usato per aiutare a controllare l’ipersalivazione
Antiipertensivi	La Clozapina può potenziare l’effetto ipotensivo di questi farmaci a causa dei suoi effetti di antagonista simpaticomimetico	Si consiglia cautela se la Clozapina è utilizzata in associazione a farmaci antiipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione della dose
Alcol, Inibitori delle MAO, depressori del SNC, tra cui narcotici e benzodiazepine	Aumento degli effetti centrali. Depressione aggiuntiva del SNC ed interferenza con le funzioni cognitive e motorie quando la Clozapina è utilizzata in combinazione con questi farmaci	Si consiglia cautela quando la Clozapina è utilizzata in concomitanza con altri principi attivi sul SNC. Occorre avvisare i pazienti dei possibili effetti sedativi additivi e invitarli a non guidare o utilizzare macchinari
Farmaci altamente legati alle proteine (ad esempio warfarin e digossina)	La Clozapina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci per un effetto di spiazzamento dalle proteine plasmatiche	È opportuno monitorare i pazienti per la comparsa di effetti indesiderati associati a questi farmaci e, se necessario, regolare i livelli di farmaco legato alle proteine
Fenitoina	L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Clozapina può causare una diminuzione nella concentrazione plasmatica di Clozapina	Se l’utilizzo di fenitoina è necessario, il paziente deve essere tenuto strettamente sotto controllo per valutare un peggioramento della frequenza dei sintomi psicotici
Litio	L’uso concomitante può far aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM)	Tenere sotto controllo segni e sintomi di SNM
Induttori del CYP1A2 (es. omeprazolo)	L’uso concomitante può diminuire i livelli di Clozapina	Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della Clozapina
Farmaci che inibiscono il citocromo CYP1A2 (ad esempio fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina), perazina o contraccettivi ormonali (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)	L’uso concomitante può far aumentare i livelli di clozapina.	Si deve tenere in considerazione la possibilità di aumento degli effetti avversi. È richiesta attenzione anche quando si interrompono i medicinali concomitanti che inibiscono il CYP1A2 o il CYP3A4, poiché possono diminuire i livelli di clozapina. L’effetto di inibizione di CYP2C19 può essere minimo.

Riassunto del profilo di sicurezza Per la maggior parte, il profilo degli effetti indesiderati della Clozapina è prevedibile sulla base delle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la tendenza del farmaco a provocare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). A causa di tale rischio, il suo utilizzo è ristretto ai casi di schizofrenia resistente al trattamento e di psicosi in corso di Morbo di Parkinson, quando il trattamento convenzionale non ha avuto successo. Mentre il controllo ematologico è una parte essenziale della cura del paziente che riceve la Clozapina, il medico deve essere al corrente degli altri effetti indesiderati rari, ma gravi, che possono essere diagnosticati nei primi stadi della terapia solo con un’attenta osservazione e interrogazione del paziente, volte ad evitare morbosità e mortalità. Le più gravi reazioni avverse segnalate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli eventi avversi più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell'interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Malignità ematologica Studi epidemiologici hanno mostrato un’associazione dipendente dalla dose cumulativa e dalla durata del trattamento tra clozapina e malignità ematologica. In un ampio studio di coorte, il rischio assoluto di sviluppare una malignità ematologica è risultato pari a 61 casi per 100 000 anni-persona nei pazienti trattati con clozapina, rispetto a 41 casi per 100 000 anni-persona in quelli che ricevevano altri antipsicotici, corrispondenti allo 0,7% nei soggetti in terapia con clozapina rispetto allo 0,5% nell’altro gruppo, su un follow-up medio di 12,3 anni. Un’elevata esposizione cumulativa alla clozapina è stata associata a un odds ratio aggiustato (aOR) di 3,35 (IC al 95%: 2,22-5,05) e una durata del trattamento ≥5 anni a un aOR di 2,94 (IC al 95%: 2,07-4,17). È stata osservata una relazione dose cumulativa-risposta anche per il linfoma, con un aOR di 4,06 (IC al 95%: 2,60-6,33) allo stesso valore soglia di dose cumulativa. Non è noto in quale misura il monitoraggio ematologico dei pazienti trattati con clozapina possa contribuire a queste stime. Patologie del sistema emolinfopoietico La comparsa di granulocitopenia e di agranulocitosi è un rischio connesso all’uso di Clozapina. Nonostante sia un disturbo generalmente reversibile con la sospensione del trattamento, l’agranulocitosi può avere come esito la sepsi e può risultare fatale. Poiché è richiesta l’immediata sospensione del trattamento per prevenire l’insorgenza di una agranulocitosi potenzialmente letale, è obbligatorio monitorare la conta dell’ ANC (vedere paragrafo 4.4). La Tabella 3 di seguito riassume l’incidenza stimata dell’agranulocitosi per ogni periodo di trattamento con Clozapina. Tabella 3: Incidenza stimata di agranulocitosi¹

Periodo di trattamento	Incidenza di agranulocitosi per 100.000 individui-settimane² di osservazione
Settimane 0-18	32,0
Settimane 19-52	2,3
Settimane 53 e successive	1,8

¹ Dal registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito, periodo compreso tra il 1989 e il 2001. ² Individui-tempo è la somma delle unità singole di tempo in cui i pazienti presenti nel registro sono stati esposti alla Clozapina prima di sviluppare l’agranulocitosi. Per esempio, 100.000 individui-settimane si possono osservare in 1000 pazienti del registro per 100 settimane (100 x 1000=100.000), o in 200 pazienti presenti nel registro per 500 settimane (200 x 500=100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa dell’agranulocitosi nel registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito (da 0 a 11,6 anni tra il 1989 e il 2001) è dello 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si sono verificati durante le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione In rari casi sono stati riferiti tolleranza alterata al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito durante il trattamento con Clozapina. Molto raramente in pazienti in terapia con Clozapina senza precedente storia di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave, in alcune occasioni seguiti da chetoacidosi/ coma iperosmolare. I livelli di glucosio, nella maggior parte dei pazienti, sono tornati alla normalità dopo la sospensione della Clozapina e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa con la ripresa del trattamento. Nonostante la maggior parte dei pazienti avesse fattori di rischio per il diabete mellito non-insulino dipendente, la comparsa di iperglicemia è stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Gli effetti indesiderati osservati più comunemente includono sonnolenza/sedazione e vertigini. La Clozapina può causare cambiamenti dell’EEG, tra cui la comparsa di complessi di punta e onda. Abbassa la soglia epilettica in modo dipendente dalla dose e può indurre contrazioni miocloniche o crisi epilettiche generalizzate. È più probabile che questi sintomi compaiano in seguito a rapidi aumenti della dose e in pazienti con epilessia preesistente. In questi casi la dose deve essere ridotta e, se necessario, occorre iniziare un trattamento antiepilettico. La carbamazepina deve essere evitata per la sua potenziale capacità di ridurre la funzionalità del midollo osseo e si deve considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche con altri anticonvulsivanti. In rari casi, nei pazienti trattati con Clozapina può manifestarsi uno stato di delirio. Molto raramente, è stata documentata una discinesia tardiva in pazienti in terapia con Clozapina che erano stati trattati con altri farmaci antipsicotici. I pazienti nei quali si era sviluppata una discinesia tardiva con altri antipsicotici sono migliorati con la Clozapina. Patologie cardiache Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale con o senza sincope, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione sono influenzate dalla velocità e dall’ampiezza della titolazione della dose. In associazione con la Clozapina è stato segnalato il collasso circolatorio, in seguito a profonda ipotensione, specialmente in relazione ad una titolazione aggressiva, con la possibile, grave conseguenza di arresto cardiaco o polmonare. Una quota minore dei pazienti trattati con Clozapina è soggetta a cambiamenti dell’ECG simili a quelli osservati con altri antipsicotici tra cui una depressione del tratto S-T e un appiattimento o inversione delle onde T, che si normalizzano dopo sospensione della Clozapina. Il significato clinico di questi cambiamenti non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti con miocardite e devono quindi essere tenute in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmie cardiache, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi due mesi dall’inizio della terapia con Clozapina. La cardiomiopatia è comparsa generalmente più avanti durante il trattamento. È stata osservata eosinofilia in associazione ad alcuni casi di miocardite (approssimativamente il 14%) e di pericardite/versamento pericardico; non è noto, tuttavia, se l’eosinofilia costituisca un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni ed i sintomi di miocardite o di cardiomiopatia includono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi che mimano l’infarto del miocardio. Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli appena menzionati includono i sintomi di tipo influenzale. Sono noti casi di morte improvvisa senza causa apparente tra i pazienti psichiatrici che assumono farmaci antipsicotici convenzionali, ma anche tra pazienti psichiatrici non trattati. Tali decessi sono stati osservati molto raramente nei pazienti trattati con Clozapina. Patologie vascolari Sono stati segnalati rari casi di tromboembolismo. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Si sono verificati molto raramente depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali Molto frequentemente sono state osservate stipsi e ipersalivazione e frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può comparire ileo (vedere paragrafo 4.4). Raramente, il trattamento con Clozapina può associarsi a disfagia. In pazienti con disfagia, o come conseguenza di un sovradosaggio acuto, si può verificare aspirazione del cibo ingerito. Patologie epatobiliari Si possono verificare aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e, raramente, epatite e ittero colestatico. Molto raramente, è stata segnalata necrosi epatica fulminante. Se compare l’ittero, si deve sospendere la Clozapina (vedere paragrafo 4.4). In rari casi, è stata riferita pancreatite acuta. Patologie renali e urinarie Sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione alla terapia con Clozapina. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Si sono avute segnalazioni molto rare di priapismo. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sono stati riportati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti in trattamento con Clozapina sia come monoterapia che in combinazione con il litio o altre molecole attive sul SNC.Sono state segnalate reazioni acute dovute all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse La tabella seguente (tabella 4) riassume gli effetti indesiderati raccolti da segnalazioni fatte spontaneamente o durante studi clinici. Tabella 4 : Stima della frequenza di effetti indesiderati dovuti al trattamento, in base a segnalazioni spontanee e sperimentazioni cliniche Gli effetti indesiderati sono suddivisi per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,

In caso di sovradosaggio acuto di Clozapina, intenzionale o accidentale, sulle cui conseguenze ci sono informazioni disponibili, il tasso di mortalità è approssimativamente del 12%. La maggior parte degli esiti mortali sono associati a insufficienza cardiaca o polmonite causata da aspirazione e si sono verificati con dosaggi superiori a 2000 mg. Ci sono casi di pazienti che si sono ripresi da un sovradosaggio eccedente i 10.000 mg. Tuttavia, l’assunzione di dosi basse come 400 mg ha portato in alcuni soggetti adulti, in prevalenza quelli non esposti precedentemente alla Clozapina, ad uno stato comatoso potenzialmente letale e, in un caso, alla morte. Nei bambini piccoli l’assunzione di 50-200 mg ha provocato forte sedazione o coma, senza essere letale. Sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, stato confusionale, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmia cardiaca; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Non ci sono antidoti specifici per Clozapina Hexal. Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato entro le prime 6 ore dall’assunzione di clozapina. Difficilmente la dialisi peritoneale e l’emodialisi possono essere efficaci. Trattamento sintomatico sotto continuo monitoraggio cardiaco, controllo della respirazione, controllo degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. L’uso di adrenalina per il trattamento dell’ipotensione deve essere evitato a causa del possibile effetto “adrenalinico invertito”. È necessario uno stretto controllo medico per almeno 5 giorni a causa della possibilità di reazioni ritardate.

Gravidanza Per la clozapina, i dati clinici sull’esposizione durante la gravidanza sono limitati. Studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici convenzionali o atipici (incluso Clozapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento al seno Studi effettuati sugli animali suggeriscono che la Clozapina sia escreta nel latte materno e che abbia un effetto sul neonato; pertanto, le madri che assumono Clozapina non devono allattare al seno. Fertilità I dati limitati sugli effetti della clozapina sulla fertilità umana non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto, clozapina non ha influenzato la fertilità quando somministrata a dosi fino a 40 mg/kg, che corrisponde a una dose nell’uomo di 6,4 mg/kg o a circa un terzo della dose massima consentita per l’uomo adulto.Donne in età fertile Passando alla Clozapina dalla terapia con un altro antipsicotico può verificarsi una ripresa del normale ciclo mestruale. Devono essere pertanto prese adeguate misure contraccettive nelle donne in età fertile.