FLUCONAZOLO HEXAL CAPSULE RIGIDE

Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Amido di mais Magnesio stearato Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato Composizione della capsula 50 e 100 mg capsule rigide: Gelatina Titanio diossido (E 171) Indigotina (E 132) 150 mg capsule rigide: Gelatina Titanio diossido (E 171) 200 mg capsule rigide: Gelatina Titanio diossido (E 171) Indigotina (E 132) Rosso Ponceau 4R (E 124) Inchiostro di stampa Gommalacca Ossido di ferro nero (E 172) Glicole propilenico (E 1520)

Fluconazolo Hexal è indicato nelle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1). Fluconazolo Hexal è indicato negli adulti per il trattamento di: • Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4) • Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4) • Candidiasi invasiva • Candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica• Candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale), nel caso in cui igiene dentale e trattamento topico siano insufficienti. • Candidiasi vaginale, acuta o ricorrente, quando la terapia locale non è appropriata. • Balanite da Candida, quando la terapia locale non è appropriata. • Dermatomicosi, incluse tinea pedis, tinca corporis, tinea cruris, tinea versicolor ed infezioni cutanee da Candida, quando sia indicata la terapia sistemica. • Tinea unguium (onicomicosi), quando altri trattamenti non siano considerati appropriati. Fluconazolo Hexal è indicato negli adulti per la profilassi di: • Recidiva di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricaduta. • Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare ricadute. • Per ridurre l'incidenza della candidiasi vaginale ricorrente (4 o più episodi all'anno). • Profilassi delle candidemie nei pazienti con neutropenia prolungata (come pazienti con patologie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti che ricevono trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche (vedere paragrafo 5.1)). Fluconazolo Hexal è indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni: Fluconazolo Hexal è usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee ed esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi. Fluconazolo Hexal può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 4.4). La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture o di altri test di laboratorio, ma, quando i risultati diventano disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere adeguata conseguentemente. Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli antimicotici.

Fluconazolo Hexal 50, 100, 150 mg capsule rigide: Ipersensibilità al principio attivo, ai composti azolici correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Fluconazolo Hexal 200 mg capsule rigide: Ipersensibilità al principio attivo, ai composti azolici correlati, al rosso ponceau 4R (E 124) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con Fluconazolo Hexal a dosi multiple ≥400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. La somministrazione concomitante di altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina, è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Tinea capitis Fluconazolo è stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. È stato dimostrato che non è superiore alla griseofulvina e che il tasso generale di successo è stato inferiore al 20%. Quindi Fluconazolo Hexal non deve essere usato per la tinea capitis. Criptococcosi L'evidenza dell'efficacia di fluconazolo nel trattamento della criptococcosi di altri siti (es. criptococcosi cutanea e polmonare) è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio. Micosi endemiche profonde L'evidenza dell'efficacia di fluconazolo nel trattamento delle micosi endemiche profonde quali paracoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio. Sistema renale Fluconazolo Hexal deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza delle ghiandole surrenali Il ketoconazolo è noto causare insufficienza delle ghiandole surrenali e questo si potrebbe verificare anche con il fluconazolo, sebbene raramente. Insufficienza delle ghiandole surrenali in caso di somministrazione concomitante con prednisone, vedere paragrafo 4.5 “Effetti di fluconazolo su altri medicinali”. Sistema epatobiliare Fluconazolo Hexal deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Fluconazolo Hexal è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata a fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione ovvia con la dose giornaliera, la durata della terapia, il sesso o l'età del paziente. L'epatotossicità di fluconazolo si è generalmente rivelata reversibile alla sospensione del trattamento. I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi. I pazienti devono essere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (astenia significativa, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve consultare il medico. Sistema cardiovascolare Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Fluconazolo provoca il prolungamento dell’intervallo QT tramite l’inibizione del flusso di potassio attraverso i canali di rettificanti (I_kr). Il prolungamento dell’intervallo QT causato da altri medicinali (come l’amiodarone) può essere amplificato mediante l’inibizione del citocromo P450 (CYP) 3A4. Durante la sorveglianza post-marketing, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono verificati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo. Pazienti con ipokaliemia ed insufficienza cardiaca avanzata possono avere un rischio aumentato di aritmie ventricolari e torsioni di punta potenzialmente fatali. Fluconazolo Hexal deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano potenziali condizioni di proaritmia. La somministrazione concomitante di altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Alofantrina È stato dimostrato che l'alofantrina prolunga l'intervallo QTc alla dose terapeutica raccomandata ed è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni dermatologiche In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati rari episodi di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti medicinali. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile a fluconazolo, il trattamento con questo medicinale dovrà essere interrotto. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano rash cutaneo, dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovrà essere sospeso, qualora si manifestassero lesioni bollose o eritema multiforme. Ipersensibilità In rari casi è stata segnalata anafilassi (vedere paragrafo 4.3). Citocromo P450 Fluconazolo è un moderato inibitore del citocromo CYP2C9 e del citocromo CYP3A4. Fluconazolo è anche un forte inibitore del citocromo CYP2C19. I pazienti trattati con Fluconazolo Hexal in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4, devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5). Terfenadina La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Candidiasi Gli studi hanno mostrato un aumento della prevalenza di infezioni da specie di Candida diverse da C. albicans, le quali spesso sono intrinsecamente resistenti (ad es., C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta a fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere una terapia antifungina alternativa secondaria al fallimento del trattamento. Pertanto, si raccomanda ai medici prescrittori di tenere in considerazione la prevalenza della resistenza a fluconazolo in diverse specie di Candida. Fluconazolo Hexal contiene lattosio e sodio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”. In aggiunta per Fluconazolo Hexal 200 mg capsule rigide: L’agente azoico colorante ponceau 4R rosso può causare reazioni allergiche.

L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato: Cisapride: Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell'intervallo QTc. Il trattamento concomitante di cisapride e fluconazolo è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell'intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri antimicotici azolici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con dosi giornaliere di fluconazolo pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante. L'uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata. Astemizolo: L'uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche dell'astemizolo possono portare ad un prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Pimozide: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l'inibizione del metabolismo della pimozide. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche possono portare ad un prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Chinidina: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l'inibizione del metabolismo della chinidina. L'uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Eritromicina: L'uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo e di eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante dei seguenti medicinali non è raccomandato: Alofantrina: fluconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell'alofantrina a causa dell'effetto inibitorio sul CYP3A4. L'uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. L'uso di questi due farmaci in associazione deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante deve avvenire con cautela: Amiodarone: La somministrazione concomitante di fluconazolo ed amiodarone può aumentare il prolungamento dell’intervallo QT. Maggiore cautela deve esser prestata se l’uso concomitante di fluconazolo e amiodarone è necessario, in particolare con alte dosi di fluconazolo (800 mg). L’uso concomitante dei seguenti medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici Effetti di altri medicinali su fluconazolo Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC ed una riduzione del 20% dell'emivita di fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, un incremento del dosaggio di fluconazolo deve essere preso in considerazione. Studi di interazione hanno mostrato che non si verificano variazioni clinicamente significative nell'assorbimento di fluconazolo quando fluconazolo orale è somministrato in concomitanza con alimenti, cimetidina, antiacidi oppure a seguito di irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo. Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante di idrolorotiazide, in dose multipla, a volontari sani in trattamento con fluconazolo ha aumentato i livelli plasmatici di fluconazolo del 40%. Un effetto di questo tipo non dovrebbe richiedere una modifica della dose di fluconazolo in soggetti che ricevono in contemporanea diuretici. Effetti di fluconazolo su altri medicinali Fluconazolo è un moderato inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Fluconazolo è anche un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate riportate qui di seguito, esiste il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 somministrati in associazione al fluconazolo. Bisogna quindi usare molta cautela nel prescrivere queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L'effetto inibente di fluconazolo sull'enzima permane 4-5 giorni dopo l'interruzione del trattamento, a causa della lunga emivita di fluconazolo (vedere paragrafo 4.3). Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore del CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l'esposizione della porzione terapeuticamente efficace di abrocitinib del 155%. Se somministrato in concomitanza con fluconazolo, aggiustare la dose di abrocitinib secondo le istruzioni contenute nel RCP di Abrocitinib. Alfentanil: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 mcg/kg) in volontari sani, l'AUC₁₀ dell'alfentanil è raddoppiata, probabilmente per l'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico di alfentanil. Amitriptilina, nortriptilina: fluconazolo aumenta l'effetto dell'amitriptilina e della nortriptilina. La 5-nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all'inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, il dosaggio dell'amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato. Amfotericina B: La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B nei topi normali infetti e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due farmaci nelle infezioni sistemiche Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto. Anticoagulanti: Nell'esperienza post-marketing, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protombina si è prolungato fino a raddoppiare, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici o indanedionici in concomitanza con fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Potrebbe anche essere necessario un aggiustamento posologico degli anticoagulanti. Benzodiazepine (effetto rapido), es. midazolam, triazolam: A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. L'assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l'AUC e l'emivita di midazolam di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. Fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l'AUC e l'emivita di triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, è stato osservato un potenziamento ed un prolungamento degli effetti del triazolam. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine ed un adeguato monitoraggio del paziente. Carbamazepina: fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti al dosaggio della carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell'effetto delle concentrazioni. Calcio-antagonisti: Alcuni calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi. Celecoxib: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la C_max e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione a fluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose di celecoxib. Ciclofosfamide: Il trattamento concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Fentanil: È stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in volontari sani è risultato che fluconazolo ha ritardato significativamente l'eliminazione di fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di fentanil. Inibitori della HMG-CoA reduttasi: La somministrazione concomitante di fluconazolo e HMG-CoA reduttasi inibitori metabolizzati tramite CYP3A4 come atorvastatina e simvastatina o CYP2C9 come la fluvastatina (ridotto metabolismo epatico della statina) aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dose-dipendente). Se l’uso concomitante è ritenuto necessario, i pazienti devono essere monitorati per i sintomi di miopatia e rabdomiolisi e devono essere monitorale le concentrazioni di creatina chinasi. Il trattamento con l’inibitore della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto in caso di aumento significativo delle concentrazioni di creatina chinasi o se viene rilevata o sospettata miopatia o rabdomiolisi. Potrebbero essere necessarie dosi inferiori di inibitori della HMG-CoA reduttasi come indicato nelle informazioni sul prodotto della statina. Ibrutinib: Inibitori moderati del CYP3A4 come fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare l’associazione, ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (due capsule) per la durata dell’uso degli inibitori e provvedere ad uno stretto monitoraggio clinico. Ivacaftor (da solo o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): L’uso concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza trans-membrana della fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l’esposizione di ivacaftor di 3 volte e l’esposizione dell’idrossimetil-ivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (da solo o in combinazione) secondo le istruzioni riportate nelle informazioni sul prodotto di ivacaftor (da solo o in combinazione). Olaparib: Inibitori moderati del CYP3A4 come fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; non è raccomandato l’uso concomitante. Se non è possibile evitare l’associazione, limitare la dose di olaparib a 200 mg due volte al giorno. Immunosoppressori (es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus): Ciclosporina: fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante di fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) si è verificato un aumento di 1,8 dell'AUC della ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo il dosaggio della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa. Everolimus: Sebbene non siano disponibili studi in vivo o in vitro, fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche dell'everolimus attraverso l'inibizione del CYP3A4. Sirolimus: fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del sirolimus, inibendo presumibilmente il metabolismo del sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina-P. I due farmaci possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose del sirolimus, in base alle analisi effetto/concentrazione. Tacrolimus: fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell'intestino. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa di tacrolimus. Gli aumenti dei livelli di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio di tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto in base alle concentrazioni di tacrolimus stesso. Losartan: fluconazolo inibisce il metabolismo di losartan rispetto al suo metabolita attivo (E-31 74), il quale è alla base di gran parte dell'attività antagonista con i recettori dell'angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. Bisogna sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa. Lurasidone: gli inibitori moderati del CYP3A4 come il fluconazolo possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se l'uso concomitante non può essere evitato, ridurre la dose di lurasidone secondo le istruzioni contenute nel RCP di lurasidone. Metadone: fluconazolo può potenziare le concentrazioni sieriche del metadone. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento posologico del metadone. Farmaci antinfiammatori non-steroidei: La C_max e l'AUC del flurbiprofen sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% quando è stato somministrato in associazione a fluconazolo, rispetto alla somministrazione di flurbiprofen da solo. Analogamente, la C_max e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82%, quando fluconazolo è stato somministrato in associazione all'ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione dell'ibuprofene racemico da solo. Anche se non sono stati condotti studi specifici, fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche alla dose dei FANS. Fenitoina: fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di fluconazolo 200 mg e fenitoina 250 mg per via endovenosa ha causato un aumento del 75% dell'AUC₂₄ e del 128% della C_min della fenitoina. Nel caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche della fenitoina per evitare tossicità della fenitoina. Prednisone: È stato segnalato il caso di un paziente trapiantato al fegato in trattamento con prednisone che ha sviluppato insufficienza adrenocorticale acuta, dopo interruzione di una terapia di tre mesi con fluconazolo. L'interruzione di fluconazolo ha presumibilmente determinato un potenziamento dell'attività del CYP3A4, che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di insufficienza adrenocorticale dopo interruzione di fluconazolo. Rifabutina: fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, determinando un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità della rifabutina. Saquinavir: fluconazolo aumenta l'AUC e la C_max di saquinavir approssimativamente del 50% e del 55% rispettivamente, a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte del CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina-P. L'interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio di saquinavir. Sulfaniluree: fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un'adeguata riduzione del dosaggio della sulfonilurea. Teofillina: Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati per i segni di tossicità da teofillina quando assumono contemporaneamente fluconazolo e la terapia dovrà essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi. Tofacitinib: l'esposizione a tofacitinib aumenta quando tofacitinib viene somministrato in concomitanza con medicinali che comportano una moderata inibizione del CYP3A4 ed una forte inibizione del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando è associato con questi medicinali. Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan è significativamente aumentata (200% in AUC; 80% in C_max) quando tolvaptan, un substrato del CYP3A4, è stato somministrato in concomitanza con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, con rischio di aumento significativo delle reazioni avverse particolarmente significative di diuresi, disidratazione ed insufficienza renale acuta. In caso di uso concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta come indicato nelle informazioni di prescrizione di tolvaptan ed il paziente deve essere monitorato frequentemente per qualsiasi reazione avversa associata a tolvaptan. Alcaloidi della Vinca: Anche se non sono stati condotti studi specifici, fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (es. vincristina e vinblastina), determinando neurotossicità, il che è possibile a causa dell'effetto inibitorio sul CYP3A4. Vitamina A: In un caso segnalato, su un paziente in terapia concomitante con acido all-trans-retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri che è scomparso dopo l'interruzione del trattamento con fluconazolo. I due farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione l'incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale. Voriconazolo: (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): La somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e di fluconazolo orale (400 mg il 1° giorno, poi 200 mg Q24h per 4 giorni), a 8 soggetti maschi sani, ha determinato un aumento della C_max e dell'AUCτ di voriconazolo di una media del 57% (IC al 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC al 90%: 40%, 128%), rispettivamente. Non è stato definito quali riduzioni della dose e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo potrebbero eliminare questo effetto. Se voriconazolo è usato in sequenza dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati a voriconazolo. Zidovudina: fluconazolo aumenta la C_max e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione di circa il 45% della clearance della zidovudina. Analogamente, l’emivita della zidovudina si è prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Si può inoltre considerare la possibilità di una riduzione delle dosi di zidovudina. Azitromicina: Uno studio aperto, randomizzato, crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1.200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti di fluconazolo sulla farmacocinetica dell'azitromicina. Non c'è stata interazione farmacocinetica significativa tra fluconazolo e l'azitromicina. Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg/die hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. Pertanto, l'impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia associata a base di contraccettivi orali.

È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) correlata al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (>1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dell'alanina aminostransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina e rash. Durante il trattamento con fluconazolo sono state osservate e segnalate le seguenti reazioni avverse, con le frequenze seguenti: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100,

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con fluconazolo: contemporaneamente sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico. In caso di accidentale sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con un'adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica). Il fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.

Donne in età fertile Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Dopo il trattamento in singola dose si raccomanda un periodo di sospensione di 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima di provare a iniziare una gravidanza (vedere paragrafo 5.2). Per cicli di trattamento più lunghi, nelle donne in età fertile si possono prendere in considerazione misure contraccettive, se del caso, per tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose. Gravidanza Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne trattate con fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre rispetto alle donne non trattate con fluconazolo o trattate con azoli topici durante lo stesso periodo. I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con una dose cumulativa ≤150 mg di fluconazolo, somministrato nel primo trimestre, non mostrano alcun aumento del rischio complessivo di malformazioni del feto. In un ampio studio osservazionale di coorte, l’esposizione nel primo trimestre a fluconazolo orale era associata a un piccolo incremento del rischio di malformazioni muscoloscheletriche, corrispondente a circa 1 caso in più su 1.000 donne trattate con dosi cumulative ≤450 mg rispetto a donne trattate con azoli topici e a circa 4 casi in più su 1.000 donne trattate con dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era pari a 1,29 (IC al 95%: da 1,05 a 1,58) per 150 mg di fluconazolo orale e 1,98 (IC al 95%: da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo. I risultati degli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache con l’uso di fluconazolo durante la gravidanza non sono coerenti. Tuttavia una meta-analisi di cinque studi osservazionali condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza esposte a fluconazolo durante il primo trimestre ha riscontrato un aumento di 1,8-2 volte del rischio di malformazioni cardiache rispetto al trattamento senza uso di fluconazolo e/o all’uso di azoli topici. I case report descrivono un quadro ricorrente di difetti alla nascita tra i neonati le cui madri avevano assunto una dose elevata (da 400 a 800 mg/die) di fluconazolo durante la gravidanza per 3 mesi o più nel trattamento della coccidioidomicosi. I difetti alla nascita osservati in questi neonati includono brachicefalia, displasia delle orecchie, fontanella anteriore gigante, curvatura congenita del femore e sinostosi radio-omerale. Non è certa la relazione causale tra l’uso di fluconazolo e questi difetti alla nascita. II fluconazolo a dosaggi standard e per brevi periodi di trattamento non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario. Il fluconazolo ad alti dosaggi e/o per periodi di trattamento prolungati deve essere usato in gravidanza soltanto per infezioni che costituiscono rischio per la vita. Allattamento Fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili ai livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). L'allattamento può essere continuato dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo. Si sconsiglia l'allattamento dopo l'uso ripetuto o dopo alti dosaggi di fluconazolo. I benefici dell’allattamento al seno in termini di sviluppo e salute devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre relativamente all’assunzione di Fluconazolo Hexal e ai potenziali eventi avversi sul bambino allattato al seno derivanti dal Fluconazolo Hexal o dalla condizione materna preesistente. Fertilità Fluconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).