TOPIRAMATO SANDOZ COMPRESSE RIVESTITE CON FILM ▼Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere il paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

Nucleo Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzato Carbossimetilamido sodico Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Polisorbato 80 Inoltre, per 50 mg e 200 mg: Ferro ossido giallo (E172).

Come monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini sopra i 6 anni con crisi convulsive parziali con o senza crisi generalizzate secondarie e crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate primarie. Come terapia coadiuvante nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, negli adolescenti e negli adulti con crisi convulsive di origine parziale con o senza generalizzazione secondaria o crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento delle crisi convulsive associate alla sindrome di Lennox-Gastaut. Topiramato è indicato negli adulti per la profilassi della cefalea emicranica, dopo un’attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche. Topiramato non è indicato per il trattamento acuto.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Profilassi dell’emicrania: • in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6).Epilessia: • in gravidanza, a meno che non esista un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi altamente efficaci. L’unica eccezione è rappresentata da una donna per la quale non esiste un’alternativa adeguata, ma che sta pianificando una gravidanza e che è stata pienamente informata sui rischi dell’assunzione di topiramato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6).

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Nelle situazioni in cui per ragioni mediche è necessaria la rapida interruzione di topiramato, si raccomanda un adeguato monitoraggio (vedere il paragrafo 4.2). Come con altri FAE, con topiramato alcuni pazienti possono sperimentare un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovradosaggio, di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei FAE usati in concomitanza, della progressione della malattia o di un effetto paradosso. In corso di trattamento con topiramato è molto importante mantenere un’adeguata idratazione. L’idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere di seguito). Una corretta idratazione prima e durante le attività come l’esercizio fisico o l’esposizione a temperature elevate può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere il paragrafo 4.8). Programma di prevenzione della gravidanza Il topiramato può causare importanti malformazioni congenite e una riduzione della crescita fetale se usato durante la gravidanza. Alcuni dati recenti suggeriscono un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo nei bambini esposti al topiramato nel grembo materno, mentre altri dati non suggeriscono alcun aumento del rischio (vedere paragrafo 4.6). Donne in età fertile Nelle donne in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con topiramato. La paziente deve essere pienamente informata e comprendere i rischi correlati all’uso del topiramato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Ciò include la necessità di un consulto specialistico se la donna sta pianificando una gravidanza in modo da discutere il passaggio a trattamenti alternativi prima dell’interruzione del contraccettivo, e il contatto tempestivo con uno specialista se rimane incinta o sospetta una gravidanza. Bambine I medici prescrittori devono assicurarsi che i genitori/affidatari di bambine che assumono topiramato comprendano la necessità di contattare uno specialista quando la bambina ha il primo ciclo mestruale. In quel momento, la paziente e il genitore/affidatario devono ricevere informazioni complete sui rischi dovuti all’esposizione al topiramato in grembo materno, e sulla necessità di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace non appena lo si ritenga utile. La necessità di terapia continuativa con il topiramato deve essere rivalutata e devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Materiali educazionali in merito a queste misure sono a disposizione degli operatori sanitari e delle pazienti (o dei genitori/affidatari). La guida del paziente deve essere fornita a tutte le donne in età fertile che assumono il topiramato e ai genitori/affidatari di bambine. Una scheda di allerta per il paziente è fornita all’interno della confezione di Topiramato Sandoz. Oligoidrosi Oligoidrosi (ridotta sudorazione) è stata riportata in associazione con l'uso di topiramato. Possono verificarsi riduzione della sudorazione e ipertermia (aumento della temperatura corporea) in particolare nei bambini esposti ad alta temperatura ambiente. Disturbi dell’umore/depressione In corso di trattamento con topiramato è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi dell’umore e di depressione. Suicidio/ideazioni suicide Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni sono stati riportati ideazioni e comportamenti suicidi. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati con placebo condotti sui farmaci antiepilettici ha mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazioni e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con topiramato. Nel corso di studi clinici in doppio cieco gli eventi correlati al suicidio (ideazione suicida, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza di 0,5% nei pazienti trattati con topiramato (46 pazienti trattati su 8.652) e ad un’incidenza più elevata di quasi 3 volte rispetto a quelli trattati con placebo (0,2%; 8 pazienti trattati su 4.045). I pazienti devono pertanto essere monitorati per segni di ideazione e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento adeguato. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere avvisati affinché richiedano assistenza medica nel caso si manifestino segni di ideazione o di comportamento suicida. Reazioni cutanee gravi Reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson [SJS] e Necrolisi Epidermica Tossica [TEN]) sono state segnalate in pazienti che assumevano topiramato (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i pazienti siano informati sui segni di reazioni cutanee gravi. Se si sospetta SJS o TEN, l'uso di topiramato deve essere interrotto. Nefrolitiasi Alcuni pazienti, soprattutto quelli con una predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere a rischio aumentato di calcolosi renale e dei segni e sintomi a essa associati, come colica renale, dolore renale o dolore al fianco. I fattori di rischio della nefrolitiasi comprendono una precedente formazione di calcoli, un’anamnesi familiare di nefrolitiasi e l’ipercalciuria (vedere di seguito - Acidosi metabolica e sequele). Nessuno di questi fattori di rischio può prevedere in modo attendibile la formazione di calcoli in corso di trattamento con topiramato. Inoltre, i pazienti che assumono altri medicinali associati alla nefrolitiasi possono essere a rischio aumentato. Ridotta funzionalità renale Nei pazienti con funzione renale compromessa (CL_CR ≤70 mL/min), topiramato deve essere somministrato con cautela poiché la clearance plasmatica e quella renale di topiramato sono ridotte. Per raccomandazioni specifiche sulla posologia in pazienti con ridotta funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2. Ridotta funzionalità epatica Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché la clearance di topiramato potrebbe risultare ridotta. Sindrome da miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso Nei pazienti trattati con topiramato è stata riportata una sindrome costituita da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di ridotta acuità visiva e/o dolore oculare. I risultati oftalmologici possono includere alcune o tutte le seguenti: miopia, midriasi, diminuzione della profondità della camera anteriore, iperemia oculare (arrossamento), distacchi della coroide, distacchi dell’epitelio pigmentato retinico, strie maculari e aumento della pressione intraoculare. Questa sindrome può essere associata a versamento sopraciliare con conseguente spostamento anteriore del cristallino e dell’iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi si verificano in genere entro un mese dall’inizio della terapia con topiramato. A differenza del glaucoma primario ad angolo stretto, che è raro sotto i 40 anni di età, il glaucoma secondario ad angolo chiuso associato a topiramato è stato riportato in pazienti pediatrici e adulti. Il trattamento comprende la sospensione di topiramato, il più rapidamente possibile, a discrezione del medico curante, e l’adozione di misure adeguate a ridurre la pressione intraoculare. Tali misure provocano in genere una diminuzione della pressione intraoculare. Se non trattata, la pressione intraoculare elevata dovuta a ogni eziologia può provocare conseguenze gravi, inclusa la perdita permanente della vista. Sarà pertanto necessario stabilire se i pazienti con anamnesi di disturbi oculari devono essere trattati o meno con topiramato. Difetti del campo visivo Difetti del campo visivo sono stati riportati in pazienti trattati con topiramato indipendentemente dall'elevata pressione intraoculare. Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi erano reversibili dopo l'interruzione del topiramato. Se i difetti del campo visivo si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento con topiramato, si deve prendere in considerazione l'interruzione del farmaco. Acidosi metabolica e sequele Al trattamento con topiramato è associata acidosi metabolica ipercloremica con gap non anionico (cioè diminuzione del bicarbonato sierico al di sotto del normale range di riferimento, in assenza di alcalosi respiratoria). Questa diminuzione di bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio di topiramato sull’anidrasi carbonica renale. In genere, la diminuzione di bicarbonato si verifica all’inizio del trattamento, anche se può manifestarsi in qualsiasi momento in corso di trattamento. Queste riduzioni sono generalmente da lievi a moderate (diminuzione media pari a 4 mmol/L con dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e a circa 6 mg/kg/die nei pazienti pediatrici). Raramente i pazienti hanno sperimentato diminuzioni a valori inferiori a 10 mmol/L. Le patologie o le terapie che predispongono all’acidosi (come le malattie renali, i disturbi respiratori gravi, lo stato epilettico, la diarrea, gli interventi chirurgici, una dieta chetogenica o alcuni medicinali) possono essere additivi agli effetti di riduzione del bicarbonato propri di topiramato. L’acidosi metabolica cronica non trattata aumenta il rischio di nefrolitiasi e nefrocalcinosi e può potenzialmente provocare osteopenia (vedere sopra - Nefrolitiasi). L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici è in grado di ridurre il tasso di crescita. L’effetto di topiramato sui postumi correlati alle ossa non è stato studiato sistematicamente nei pazienti adulti. Per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 15 anni è stato condotto uno studio in aperto della durata di un anno (vedere paragrafo 5.1 A seconda delle condizioni di base, in corso di terapia con topiramato si raccomanda una valutazione adeguata, che comprenda livelli sierici di bicarbonato. Se compaiono segni o sintomi (ad esempio Respiro di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, stanchezza eccessiva, tachicardia o aritmia), indicativi di acidosi metabolica, si raccomanda la misurazione del bicarbonato sierico. Se l’acidosi metabolica si sviluppa e persiste, è necessario considerare l’opportunità di ridurre la dose o di interrompere il trattamento con topiramato (con riduzione graduale della dose). Topiramato deve essere usato con cautela nei pazienti con patologie o trattamenti che rappresentano un fattore di rischio per l’insorgenza di acidosi metabolica. Compromissione della funzione cognitiva Il deficit cognitivo nell'epilessia è multifattoriale e può essere dovuto all’eziologia sottostante, a causa della epilessia o del trattamento antiepilettico. Ci sono state segnalazioni in letteratura di compromissione della funzione cognitiva negli adulti in terapia con topiramato che ha richiesto riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento. Tuttavia, studi riguardanti gli esiti cognitivi nei bambini trattati con topiramato sono insufficienti e il suo effetto in questo senso deve ancora essere chiarito. Iperammoniemia ed encefalopatia Iperammoniemia con o senza encefalopatia è stata riportata con il trattamento con topiramato (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di iperammoniemia con topiramato appare correlato alla dose. Iperammoniemia è stata riportata più frequentemente quando topiramato è usato in concomitanza con acido valproico (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o cambiamenti nello stato mentale associati a topiramato in monoterapia o terapia aggiuntiva, si raccomanda di prendere in considerazione l'encefalopatia iperammonemica e di misurare i livelli di ammoniaca.Integrazione nutrizionale In corso di trattamento con topiramato alcuni pazienti possono sperimentare una perdita di peso. Si raccomanda che i pazienti in trattamento con topiramato siano monitorati per la perdita di peso. Se il paziente sta perdendo peso in corso di trattamento con topiramato si può prendere in considerazione l’uso di un integratore dietetico o l’aumento dell’assunzione di cibo. Topiramato Sandoz contiene lattosio e sodio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Effetti di topiramato su altri medicinali antiepilettici L’aggiunta di topiramato ad altri FAE (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle loro concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, fatta eccezione per il paziente occasionale, nel quale l’aggiunta di topiramato a fenitoina può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente dovuto all’inibizione di una specifica isoforma enzimatica polimorfa (CYP2C19). Conseguentemente, i livelli di fenitoina di ogni paziente che riceve fenitoina e mostra segni clinici o sintomi di tossicità devono pertanto essere monitorati. Uno studio di interazione farmacocinetica condotto su pazienti con epilessia ha indicato che l’aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo stato stazionario di lamotrigina, con topiramato somministrato a dosi da 100 a 400 mg/die. Inoltre, non si è verificato alcun cambiamento nelle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (dose media 327 mg/die). Topiramato inibisce l’enzima CYP2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate tramite questo enzima (per esempio, diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo). Effetti di altri medicinali antiepilettici su topiramato Fenitoina e carbamazepina diminuiscono la concentrazione plasmatica di topiramato. L’aggiunta o la sospensione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento del dosaggio di quest’ultimo. Questo deve essere effettuato tramite titolazione fino al raggiungimento dell’effetto clinico. L’aggiunta o la sospensione di acido valproico non produce alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato e pertanto non richiede alcun aggiustamento del dosaggio di topiramato. I risultati di queste interazioni sono riassunti di seguito:

FAE co-somministrato	Concentrazione del FAE	Concentrazione di topiramato
Fenitoina	↔**	↓
Carbamazepina (CBZ)	↔	↓
Acido valproico	↔	↔
Lamotrigina	↔	↔
Fenobarbital	↔	NS
Primidone	↔	NS

↔ = Nessun effetto sulle concentrazioni plasmatiche (alterazione ≤15%) ** = Aumento delle concentrazioni plasmatiche in singoli pazienti ↓ = Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche NS = Non studiato FAE = Farmaco antiepilettico Interazioni con altri medicinali Digossina In uno studio a dosi singole l’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche di digossina sierica è diminuita del 12% a causa della concomitante somministrazione di topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata stabilita. Quando topiramato viene aggiunto o sospeso in pazienti sottoposti a terapia con digossina è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine della digossina sierica. Medicinali depressivi del sistema nervoso centrale La somministrazione concomitante di topiramato e di alcol o di altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC) non è stata valutata nel corso degli studi clinici. Si raccomanda di non utilizzare topiramato in concomitanza con alcol o con altri medicinali che deprimono il SNC. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) In seguito alla co-somministrazione di topiramato ed erba di San Giovanni si potrebbe osservare il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche, con conseguente perdita di efficacia. Non sono stati effettuati studi clinici su questa potenziale interazione. Contraccettivi ormonali sistemici Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontarie sane con la somministrazione concomitante di un contraccettivo orale combinato contenente noretindrone 1 mg (NET) + 35 mcg di etinilestradiolo (EE), topiramato somministrato in assenza di altri farmaci a dosi da 50 a 200 mg/die non è stato associato ad alterazioni statisticamente significative dell’esposizione media (AUC) ad alcuno dei due componenti del contraccettivo orale. In un altro studio l’esposizione a EE è diminuita in modo statisticamente significativo a dosaggi di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% e 30%) quando il medicinale è stato somministrato come terapia coadiuvante nei pazienti con epilessia che ricevevano acido valproico. In entrambi gli studi topiramato (50-200 mg/die nei volontari sani e 200-800 mg/die nei pazienti epilettici) non ha influenzato in modo significativo l’esposizione al NET. Anche se si è verificata una diminuzione dose-dipendente dell’esposizione a EE per dosi comprese tra 200 e 800 mg/die (nei pazienti con epilessia), non vi è stato alcun cambiamento significativo dose-dipendente dell’esposizione a EE per dosi di 50-200 mg/die (nei volontari sani). Il significato clinico dei cambiamenti osservati non è noto. Nelle pazienti che assumono contraccettivi ormonali sistemici in associazione a Topiramato Sandoz deve essere considerata la possibilità di una ridotta efficacia contraccettiva e di un aumento delle perdite ematiche intermestruali. Le pazienti devono essere avvertite affinché segnalino ogni cambiamento nei loro schemi di sanguinamento. L’efficacia contraccettiva potrebbe essere ridotta anche in assenza di emorragie da rottura. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali sistemici devono essere avvisate della necessità di utilizzare anche un contraccettivo meccanico di barriera. Litio Nei volontari sani è stata osservata una riduzione (18% per l’AUC) dell’esposizione sistemica al litio durante la somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare la farmacocinetica del litio non è stata influenzata durante il trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die, tuttavia, è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica (26% per l’AUC) in seguito alla somministrazione di dosi di topiramato fino a 600 mg/die. Quando viene co-somministrato con topiramato, i livelli di litio devono essere monitorati. Risperidone Gli studi di interazione tra farmaci condotti in condizioni di dose singola su volontari sani e in condizioni di dosi multiple su pazienti con disturbo bipolare hanno fornito risultati simili. Quando viene somministrato in concomitanza con topiramato a dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg/die, si è verificata una riduzione (16% e 33% per l’AUC allo stato stazionario, rispettivamente a 250 e 400 mg/die) dell’esposizione sistemica di risperidone (somministrato in dosi da 1 a 6 mg/die). Tuttavia, le differenze nell’AUC per la frazione totale attiva tra il trattamento con risperidone da solo e il trattamento in combinazione con topiramato non sono risultate statisticamente significative. Sono state osservate alterazioni minime nella farmacocinetica della frazione totale attiva (risperidone più 9-idrossirisperidone) e nessuna alterazione per 9-idrossirisperidone. Non ci sono stati cambiamenti significativi nell’esposizione sistemica della frazione totale attiva di risperidone o di topiramato. Quando topiramato è stato aggiunto al trattamento esistente con risperidone (1-6 mg/die), rispetto a prima dell’introduzione di topiramato (250-400 mg/die) gli eventi avversi (EA) sono stati segnalati con maggiore frequenza (rispettivamente del 90% e del 54%). Gli EA riportati con maggiore frequenza quando topiramato è stato aggiunto al trattamento con risperidone sono stati: sonnolenza (27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e nausea (rispettivamente 18% e 9%). Idroclorotiazide (HCTZ) Uno studio di interazione tra farmaci condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di idroclorotiazide (25 mg ogni 24 ore) e di topiramato (96 mg ogni 12 ore) somministrati da soli e in concomitanza. I risultati di questo studio indicano che quando idroclorotiazide è stato aggiunto a topiramato la C_max e l’AUC di topiramato sono aumentate rispettivamente del 27 e del 29%. Il significato clinico di questo cambiamento è sconosciuto. L’aggiunta di idroclorotiazide alla terapia con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. La farmacocinetica allo stato stazionario di idroclorotiazide non è stata influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio hanno indicato una diminuzione del potassio sierico dopo la somministrazione di topiramato o di idroclorotiazide, diminuzione che si è intensificata quando idroclorotiazide e topiramato sono stati somministrati in combinazione. Metformina Uno studio di interazione tra farmaci condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di metformina e topiramato nel plasma quando metformina è stata somministrata da sola e quando metformina e topiramato sono stati somministrati contemporaneamente. I risultati di questo studio hanno indicato che la C_max e l’AUC_0-12h media di metformina sono aumentate rispettivamente del 18 e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita del 20% quando metformina è stata co-somministrata con topiramato. Topiramato non ha influenzato il t_max di metformina. Il significato clinico degli effetti di topiramato sulla farmacocinetica di metformina non è chiaro. La clearance plasmatica orale di topiramato sembra essere ridotta quando il medicinale viene somministrato con metformina. L’entità dei cambiamenti per quanto riguarda la clearance non è nota. Il significato clinico degli effetti di metformina sulla farmacocinetica di topiramato non è chiaro. Quando topiramato viene aggiunto o sospeso in pazienti in terapia con metformina, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti, per un adeguato controllo della patologia diabetica. Pioglitazone Uno studio di interazione tra farmaci condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di topiramato e pioglitazone somministrato da solo e in concomitanza. È stata osservata una diminuzione del 15% nell’AUCτ, ss di pioglitazone, ma nessuna alterazione della C_max, ss. Tale risultato non è stato statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una diminuzione rispettivamente del 13 e del 16% della C_max, ss e dell’AUCτ, ss dell’idrossi-metabolita attivo e una diminuzione del 60% della C_max, ss e dell’AUCτ, ss del keto-metabolita attivo. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Quando topiramato viene aggiunto alla terapia con pioglitazone o pioglitazone viene aggiunto alla terapia con topiramato, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti, per un adeguato controllo della patologia diabetica. Glibenclamide Uno studio di interazione tra farmaci condotto su pazienti con diabete di tipo 2 ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di glibenclamide (5 mg/die) da solo e somministrato in concomitanza con topiramato (150 mg/die). Durante la somministrazione di topiramato si è verificata una riduzione del 25% dell’AUC₂₄ di gliburide. Anche l’esposizione sistemica dei metaboliti attivi, 4-trans-idrossi-gliburide (M1) e 3-cis-idrossigliburide (M2), è stata ridotta rispettivamente del 13% e del 15%. La farmacocinetica allo stato stazionario di topiramato non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di glibenclamide. Quando topiramato viene aggiunto alla terapia con glibenclamide o glibenclamide viene aggiunto alla terapia con topiramato, si deve prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti, per un adeguato controllo della patologia diabetica. Altre forme di interazione Agenti che predispongano alla nefrolitiasi Topiramato, quando usato in concomitanza con altri agenti che predispongano alla nefrolitiasi, potrebbe aumentare il rischio di nefrolitiasi. Durante l’utilizzo di topiramato tali agenti devono essere evitati, poiché possono creare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali. Acido valproico La somministrazione concomitante di acido valproico e topiramato è stata associata a iperammonemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i medicinali in monoterapia. Nella maggior parte dei casi i sintomi e i segni sono diminuiti con l’interruzione di uno qualsiasi dei due medicinali (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8). Questa reazione avversa non è dovuta a un’interazione farmacocinetica. Ipotermia, definita come una diminuzione della temperatura corporea non intenzionale a valori <35°C, è stata segnalata in associazione all'uso concomitante di topiramato ed acido valproico (VPA), sia in concomitanza con iperammonemia che in assenza di iperammonemia. Questo evento avverso in pazienti che assumono topiramato e acido valproico contemporaneamente può verificarsi dopo l'inizio del trattamento con topiramato o dopo l'aumento della dose giornaliera di topiramato. Warfarin Nei pazienti trattati con topiramato in combinazione con warfarin, è stato riportato un tempo ridotto di protrombina/ rapporto internazionale normalizzato (PT/INR). Pertanto, INR deve essere attentamente monitorato in pazienti trattati contemporaneamente con topiramato e warfarin. Ulteriori studi di interazione farmacocinetica Sono stati condotti studi clinici al fine di valutare la potenziale interazione farmacocinetica tra topiramato e altri agenti. Le alterazioni della C_max o dell’AUC risultate dalle interazioni vengono riassunte di seguito. La seconda colonna (concentrazione del farmaco concomitante) descrive ciò che accade alla concentrazione del farmaco concomitante, elencata nella prima colonna, quando viene aggiunto topiramato. La terza colonna (concentrazione di topiramato) descrive come la co-somministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione di topiramato.

Riassunto dei risultati provenienti dagli studi clinici supplementari di interazione farmacocinetica tra farmaci
Medicinale concomitante	Concentrazione del medicinale concomitantea	Concentrazione di topiramatoa
Amitriptilina	↔ aumento del 20% della Cmax e dell’AUC del metabolita di nortriptilina	NS
Diidroergotamina (orale e sottocutanea)	↔	↔
Aloperidolo	↔ aumento del 31% dell’AUC del metabolita ridotto	NS
Propranololo	↔ aumento del 17% della Cmax per 4-OH propranololo (TPM 50 mg ogni 12 ore)	aumento del 9% e del 16% della Cmax, aumento del 9% e del 17% dell’AUC (rispettivamente 40 e 80 mg di propranololo ogni 12 ore)
Sumatriptan (orale e sottocutaneo)	↔	NS
Pizotifene	↔	↔
Diltiazem	diminuzione del 25% dell’AUC di diltiazem e diminuzione del 18% di DEA e ↔ per DEM*	Aumento del 20% dell’AUC
Venlafaxina	↔	↔
Flunarizina	Aumento del 16% dell’AUC (TPM 50 mg ogni 12 ore)b	↔
a = i valori% rappresentano le variazioni di Cmax o di AUC medie in trattamento, rispetto alla monoterapia
↔ = nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ≤15%) del composto genitore
NS = Non studiato
* DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem
b = l’AUC di flunarizina è aumentata del 14% in soggetti in terapia con flunarizina da sola. L’aumento dell’esposizione potrebbe essere attribuito all’accumulo durante il raggiungimento dello stato stazionario.

La sicurezza di topiramato è stata valutata da un database di studi clinici costituito da 4.111 pazienti (3.182 in terapia con topiramato e 929 con placebo) che hanno preso parte a 20 studi in doppio cieco e 2.847 pazienti che hanno partecipato a 34 studi in aperto, rispettivamente con topiramato come trattamento coadiuvante per crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, crisi epilettiche parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, monoterapia per epilessia di nuova o recente diagnosi o profilassi dell’emicrania. La maggior parte delle reazioni avverse sono state di grado da lieve a moderato in gravità. Le reazioni avverse identificate negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (indicate da “*”) sono elencate nella Tabella 1 in base alla loro incidenza negli studi clinici. La frequenza viene attribuita come segue:Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100,

Segni e sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato. I segni e i sintomi comprendevano convulsioni, sonnolenza, disturbi dell’eloquio, visione offuscata, diplopia, compromissione delle capacità mentali, letargia, coordinazione anomala, stupore, ipotensione, dolore addominale, agitazione, capogiro e depressione. Nella maggior parte dei casi le conseguenze cliniche non sono state gravi, ma in seguito al sovradosaggio con farmaci multipli, incluso topiramato, sono stati riportati casi di decesso. Il sovradosaggio di topiramato può provocare acidosi metabolica grave (vedere paragrafo 4.4). Trattamento In caso di sovradosaggio, topiramato deve essere sospeso e deve essere dato un trattamento di supporto generale fino a che la tossicità clinica diminuisca o si risolva. Il paziente deve essere adeguatamente idratato. L’emodialisi si è rivelata un metodo efficace per rimuovere topiramato dall’organismo. Altre misure possono essere prese a discrezione del medico.

Gravidanza Rischio legato all'epilessia e ai farmaci antiepilettici (FAE) in generale Le donne in età fertile, in particolare coloro che stanno pianificando una gravidanza o che sono in stato di gravidanza, dovrebbero ricevere un consulto specialistico in merito ai rischi potenziali sul feto causati dalle crisi convulsive e dal trattamento antiepilettico. La necessità del trattamento con i FAE deve essere rivalutata se una donna sta pianificando una gravidanza. Nelle donne trattate per l'epilessia, deve essere evitata l’interruzione improvvisa della terapia con un FAE in quanto ciò può provocare recidive delle crisi convulsive che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il feto. La monoterapia deve essere preferita ove possibile in quanto la terapia con FAE multipli potrebbe essere associata a un aumento del rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici associati. Rischi associati al topiramato Il topiramato è risultato teratogeno nei topi, nei ratti e nei conigli (vedere paragrafo 5.3). Nei ratti il topiramato attraversa la barriera placentare. Nell’essere umano, il topiramato attraversa la placenta e concentrazioni simili sono state segnalate nel cordone ombelicale e nel sangue materno. I dati clinici provenienti dai registri sulla gravidanza indicano che i neonati esposti al topiramato in monoterapia nel grembo materno presentano: Importanti malformazioni congenite e riduzione della crescita fetale • Aumento del rischio di malformazioni congenite (in particolare, labbro leporino/palatoschisi, ipospadia e anomalie a carico di vari apparati dell’organismo) in seguito all’esposizione durante il primo trimestre di gravidanza. I dati del registro sulla gravidanza “North American Antiepileptic Drug” hanno mostrato per il topiramato in monoterapia una incidenza più elevata di circa 3 volte di importanti malformazioni congenite (4,3%), rispetto al gruppo di riferimento che non assumeva FAE (1,4%). I dati provenienti da uno studio di registro osservazionale basato sulla popolazione nei paesi nordici hanno mostrato una incidenza più alta di circa 2-3 volte di importanti malformazioni congenite (fino al 9,5%), rispetto al gruppo di riferimento che non assumeva FAE (3,0%). Inoltre, i dati ottenuti da altri studi indicano che, rispetto alla monoterapia, c’è un aumentato rischio di effetti teratogeni associati all’impiego di FAE in terapia d’associazione. Il rischio è stato segnalato come dose-dipendente; gli effetti sono stati osservati in tutte le dosi. Nelle donne trattate con topiramato che hanno avuto un bambino con una malformazione congenita, sembra esserci un aumento del rischio di malformazioni in gravidanze successive in caso di esposizione al topiramato. • Una maggiore prevalenza di basso peso alla nascita (< 2500 g) rispetto al gruppo di riferimento. • Una maggiore prevalenza di neonati piccoli per età gestazionale (SGA; definito come peso alla nascita inferiore al 10° percentile corretto per l’età gestazionale, stratificato per sesso). Nel registro sulla gravidanza “North American Antiepileptic Drug”, il rischio di SGA nei bambini nati da donne che assumevano topiramato è stato del 18% rispetto al 5% nei bambini nati da donne senza epilessia che non assumevano un FAE. Le conseguenze a lungo termine dei risultati relativi all’SGA non sono state stabilite. Disturbi del neurosviluppo • I dati derivati da due studi di registro osservazionali basati sulla popolazione condotti prevalentemente sullo stesso set di dati dei paesi nordici, suggeriscono che potrebbe esserci una incidenza di 2-3 volte superiore di disturbi dello spettro autistico, disabilità intellettiva o disturbo da deficit dell’attenzione e iperattività (ADHD) in quasi 300 bambini nati da madri con epilessia e che sono stati esposti al topiramato nel grembo materno, rispetto ai bambini nati da madri con epilessia che non assumevano un FAE. Un terzo studio osservazionale di coorte statunitense non ha evidenziato un aumento dell’incidenza cumulativa di questi esiti all’8° anno di età in circa 1000 bambini nati da madri con epilessia e che sono stati esposti al topiramato nel grembo materno, rispetto ai bambini nati da madri con epilessia che non assumevano un FAE. Indicazione per l’epilessia • Il topiramato è controindicato durante la gravidanza, a meno che non esista alcuna alternativa terapeutica adeguata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). • La donna deve essere pienamente informata e comprendere i rischi correlati all’uso del topiramato durante la gravidanza. Ciò include discussioni sui rischi di epilessia incontrollata durante la gravidanza. • Se una donna sta pianificando una gravidanza, prima di interrompere l’uso del contraccettivo, dovrebbero essere compiuti sforzi per passare a un’alternativa terapeutica adeguata. • Se una donna rimane incinta durante il trattamento con topiramato, deve essere tempestivamente rinviata a uno specialista per rivalutare il trattamento con topiramato e considerare opzioni terapeutiche alternative. • Se si assume topiramato durante la gravidanza, la paziente deve essere rinviata a uno specialista per ricevere una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. È necessario eseguire un attento monitoraggio prenatale. Indicazione per profilassi dell’emicrania Il topiramato è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Donne in età fertile (tutte le indicazioni) Il topiramato è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi altamente efficaci. L’unica eccezione è rappresentata da una donna con epilessia per la quale non esiste un’alternativa adeguata, ma che sta pianificando una gravidanza e che è stata pienamente informata sui rischi dell’assunzione di topiramato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6). Durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Topiramato Sandoz deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (come un dispositivo intrauterino) o due forme complementari di contraccezione, incluso un contraccettivo meccanico di barriera (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Nelle donne in età fertile devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Nelle donne in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con topiramato. La paziente deve essere pienamente informata e comprendere i rischi correlati all’uso del topiramato durante la gravidanza. Ciò include la necessità di un consulto specialistico se la donna sta pianificando una gravidanza, e il contatto tempestivo con uno specialista se rimane incinta o sospetta una gravidanza e sta assumendo topiramato. In donne con epilessia, devono essere considerati anche i rischi di epilessia incontrollata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Per bambine (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Gli studi clinici condotti sugli animali hanno evidenziato l’escrezione di topiramato nel latte. L’escrezione di topiramato nel latte umano non è stata valutata in studi controllati. Osservazioni limitate nelle pazienti suggeriscono un’escrezione estesa di topiramato nel latte materno. Gli effetti che sono stati osservati in neonati/bambini allattati da madri trattate includono diarrea, sonnolenza, irritabilità e aumento di peso inadeguato. Pertanto, occorre decidere se sospendere l'allattamento al seno o di interrompere/rinunciare dalla terapia topiramato tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.4). Fertilità Gli studi sugli animali non hanno rivelato compromissione della fertilità da topiramato (vedere paragrafo 5.3). L'effetto di topiramato sulla fertilità umana non è stato stabilito.