CLARITROMICINA SANDOZ COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo: Croscarmellosa sodica, Cellulosa microcristallina, Povidone, Magnesio stearato, Silice colloidale anidra, Talco. Rivestimento: Ipromellosa, Glicole propilenico, Titanio diossido (E171), Idrossipropilcellulosa, Sorbitano monooleato, Giallo chinolina (E104), Vanillina.

Claritromicina Sandoz è indicata negli adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche, se causate da batteri sensibili alla claritromicina (vedere paragrafo 4.4 e 5.1): • Esacerbazione batterica acuta di bronchite cronica • Polmonite acquisita in comunità da lieve a moderata • Sinusite batterica acuta • Faringite batterica • Infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, come follicolite, cellulite e erisipela. Claritromicina Sandoz può essere inoltre usata in combinazione appropriata con regimi terapeutici antibatterici e un appropriato agente anti-ulcera per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori (vedere paragrafo 4.2). Devono essere prese in considerazione le direttive ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

La claritromicina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità accertata al principio attivo, antibiotici macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’assunzione concomitante di claritromicina e di uno qualsiasi dei seguenti principi attivi è controindicata: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina poiché tale assunzione simultanea potrebbe provocare prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, incluse tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante con ticagrelor e ranolazina è controindicata. La somministrazione concomitante di claritromicina ed alcaloidi dell’ergot (per esempio ergotamina o diidroergotamina è controindicata, poiché può causare tossicità da ergot. Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT (prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito e documentato) o di aritmia cardiaca ventricolare, comprese le torsioni di punta (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Claritromicina non deve essere usata in concomitanza con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) che sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa di un aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La co-somministrazione di claritromicina e lomitapide è controindicata (vedere paragrafo 4,5). Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con disturbi elettrolitici (ipokaliemia e ipomagnesiemia, a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT). Claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in combinazione con danno renale. Come con altri forti inibitori del CYP3A4, claritromicina non deve essere usata in pazienti che assumono colchicina. La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

Il medico non deve prescrivere claritromicina alle donne in gravidanza senza prima valutare con attenzione il rapporto rischi/benefici, in particolare durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere il paragrafo 4.6). Si consiglia cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere il paragrafo 4.2). Claritromicina viene escreta principalmente dal fegato. Pertanto si deve prestare cautela nel somministrare l’antibiotico a pazienti con funzionalità epatica compromessa. È altresì necessario prestare cautela anche quando si somministra claritromicina a pazienti con danno renale da moderato a grave. Con l’uso di claritromicina sono stati riportati casi di disfunzione epatica, inclusi aumento degli enzimi epatici ed epatite epatocellulare e/o colestatica, con o senza ittero. Questa disfunzione epatica può essere grave ed è solitamente reversibile. Sono stati riportati casi fatali di insufficienza epatica e solitamente sono stati associati a gravi malattie di base e/o trattamenti concomitanti. Interrompere immediatamente il trattamento con claritromicina se si presentano segni e sintomi di epatite, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica fatale (vedere il paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver sofferto di una malattia epatica preesistente o aver assunto altri farmaci epatotossici. È necessario consigliare ai pazienti di interrompere il trattamento e di contattare il proprio medico curante se sviluppano segni e sintomi di patologie epatiche, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome dolente. Con quasi tutti gli agenti antibatterici, compresi i macrolidi, è stata riportata colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, compresa claritromicina, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da una lieve diarrea a una colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la normale flora del colon, il che può provocare una proliferazione eccessiva di C. difficile. La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che soffrono di diarrea in seguito all’uso di antibiotici. È necessario effettuare una diligente anamnesi medica, poiché è stato segnalato che la CDAD può insorgere oltre due mesi dopo la somministrazione degli agenti antibatterici. La sospensione della terapia con claritromicina deve pertanto essere considerata a prescindere dall’indicazione. Devono essere eseguite analisi microbiologiche e deve essere iniziato un trattamento adeguato. I farmaci che inibiscono la peristalsi devono essere evitati. Vi sono state segnalazioni post-marketing di tossicità da colchicina nell’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente negli anziani, ed alcuni casi si sono rilevati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati alcuni casi di morte in questo tipo di pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine come triazolam, e midazolam per uso endovenoso e per mucosa orale richiede cautela (vedere paragrafo 4.5). Eventi cardiovascolari Nel trattamento con macrolidi, tra cui claritromicina, sono stati osservati ripolarizzazione cardiaca e intervallo QT prolungati, che impartiscono il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere il paragrafo 4.8). Pertanto, poiché le seguenti situazioni possono portare a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresi torsione di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti:• Pazienti con malattia coronarica, insufficienza cardiaca grave, disturbi nella conduzione o bradicardia clinicamente rilevante. • Pazienti con alterazioni elettrolitiche. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipokaliemia (vedere il paragrafo 4.3). • Pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali associati a un prolungamento dell’intervallo QT (vedere il paragrafo 4.5). • È controindicata la co-somministrazione di claritromicina con astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina (vedere il paragrafo 4.3). • La claritromicina non deve essere utilizzata nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito e documentato o con un’anamnesi di aritmie ventricolari (vedere il paragrafo 4.3). Studi epidemiologici che valutavano il rischio di esiti cardiovascolari avversi con i macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associato ai macrolidi, tra cui la claritromicina. Durante la prescrizione della claritromicina si devono bilanciare questi risultati con i benefici del trattamento. Polmonite: in considerazione dell’emergente resistenza ai macrolidi di Streptococcus pneumoniae, è importante effettuare i test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per la polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite acquisita in ospedale, claritromicina deve essere usata in combinazione con appropriati antibiotici aggiuntivi. Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata: nella maggior parte dei casi queste infezioni sono causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, entrambi i quali possono essere resistenti ai macrolidi, ed è pertanto importante effettuare i test di sensibilità. Nei casi in cui non possono essere utilizzati antibiotici beta-lattamici (per esempio nelle allergie), i farmaci di prima scelta potrebbero essere altri antibiotici, per esempio clindamicina. Attualmente si ritiene che i macrolidi svolgano un ruolo solo in alcune infezioni della pelle e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris ed erisipela, e nelle situazioni in cui il trattamento con penicilline non può essere utilizzato. Nel caso di reazioni di ipersensibilità gravi e acute, come anafilassi, severe reazioni avverse cutanee (SCAR) (come la pustolosi esantematica generalizzata acuta (PEAG), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato urgentemente un trattamento adeguato. Claritromicina deve essere usata con cautela se viene somministrata in concomitanza con farmaci che inducono l’enzima citocromo CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5). Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine): l'uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela quando si prescrive claritromicina con altre statine. È stata riportata rabdomiolisi nei pazienti trattati con claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata di statina. L'uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad es. fluvastatina) può essere considerato (vedere paragrafo 4.5) Ipoglicemizzanti orali/insulina: l’uso concomitante di claritromicina e di ipoglicemizzanti orali (come sulfoniluree) e/o insulina può provocare una significativa ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia nel sangue (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti orali: quando claritromicina viene somministrata in associazione a warfarin vi è il rischio di emorragie gravi e di aumenti significativi dell’International Normalized Ratio (INR) e del tempo di protrombina (vedere il paragrafo 4.5). Si deve usare cautela quando la claritromicina è co-somministrata con anticoagulanti orali con azione diretta come dabigatran, rivaroxaban e apixaban, in particolare nei pazienti con alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Quando i pazienti ricevono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali, l’INR e il tempo di protrombina devono essere monitorati di frequente. L’uso di qualsiasi terapia antimicrobica, come quella con claritromicina, per trattare l’infezione da H. pylori può causare la selezione di microrganismi resistenti ai farmaci. Come con altri antibiotici, l’uso a lungo termine può provocare colonizzazione, con un aumento del numero di batteri e funghi non sensibili. Se si verificano superinfezioni, si deve avviare una terapia appropriata. È necessario prestare cautela anche alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri medicinali macrolidi, oltre a lincomicina e clindamicina. Claritromicina Sandoz contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

L’uso dei seguenti farmaci è strettamente controindicato, a causa del potenziale di gravi effetti di interazione farmacologica. Astemizolo, cisapride, domperidone, pimozidee terfenadinaNei pazienti trattati con claritromicina e cisapride in concomitanza sono stati riportati elevati livelli di cisapride. Questo può causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, incluse tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere il paragrafo 4.3). È stato riportato che i macrolidi alterano il metabolismo di terfenadina, con un conseguente aumento dei livelli di terfenadina che è stato occasionalmente associato ad aritmie cardiache, come prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere il paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha provocato un aumento da due a tre volte del livello sierico del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non hanno determinato alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi. Ergotamina/diidroergotamina Segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot, caratterizzata da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina con questi medicinali è controindicata (vedere il paragrafo 4.3). Midazolam per via orale Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 7 volte dopo la somministrazione dimidazolam per via orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata. Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) poiché queste statine sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono stati segnalate per i pazienti che assumono claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrato di statina. L’uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (es. fluvastatina) può essere considerato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. La co-somministrazione di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa del potenziale aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.3) Effetti di altri medicinali su claritromicina I prodotti induttori del CYP3A4 (per esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo può determinare livelli sub-terapeutici di claritromicina, con una conseguente riduzione di efficacia. Inoltre potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A4, che potrebbero risultare aumentati a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di claritromicina (vedere anche le informazioni relative all’induttore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha provocato un aumento dei livelli sierici di rifabutina e una diminuzione di quelli di claritromicina, insieme a un aumento del rischio di uveite. I seguenti principi attivi sono noti per influenzare (o si sospetta che influenzino) le concentrazioni circolanti di claritromicina; potrebbe essere necessario aggiustare la dose di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina I potenti induttori del sistema del metabolismo del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo di claritromicina e quindi ridurre i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando al tempo stesso quelli di 14-OH-claritromicina, un metabolita che è anche microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche di claritromicina e di 14-OH-claritromicina sono diverse per i differenti batteri, l’effetto terapeutico desiderato potrebbe essere compromesso durante la somministrazione concomitante di claritromicina e di induttori enzimatici. Etravirina L'esposizione a claritromicina è diminuita da etravirina, tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha ridotto l'attività contro Mycobacterium avium complex (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; quindi devono essere considerate terapie alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC. Fluconazolo La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha provocato aumenti della concentrazione minima media (C_min) allo steady state di claritromicina e dell’area sotto la curva (AUC), rispettivamente del 33 e del 18%. Le concentrazioni allo steady state del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono risultate significativamente alterate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina. Ritonavir Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore provoca una marcata inibizione del metabolismo di claritromicina. Con la somministrazione concomitante di ritonavir la C_max di claritromicina è aumentata del 31%, la C_min è aumentata del 182% e l’AUC è aumentata del 77%. È stata rilevata un’inibizione essenzialmente completa della formazione di 14-OH-claritromicina. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio. Tuttavia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale devono essere considerati i seguenti aggiustamenti posologici: per i pazienti con CL_cr da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con CL_cr <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g/die non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir. Aggiustamenti posologici simili devono essere considerati nei pazienti con funzionalità renale ridotta quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori dell’HIV proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere paragrafo seguente, Interazioni farmacologiche bi-direzionali). Effetto di claritromicina su altri medicinali Interazioni basate sul CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e un farmaco prevalentemente metabolizzato dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni farmacologiche, che potrebbero aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti indesiderati del prodotto medicinale concomitante. L'uso di claritromicina è controindicato nei pazienti che assumono i substrati del CYP3A, astemizolo cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina a causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QT e aritmie cardiache, tra cui tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso di claritromicina è anche controindicato con gli alcaloidi dell'ergot, midazolam orale, inibitori della HMG CoA reduttasi, metabolizzati principalmente da CYP3A4 (ad esempio lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor e ranolazina (vedere paragrafo 4.3). Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati degli enzimi del CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A ha un margine di sicurezza esiguo (come per esempio carbamazepina) e/o il substrato viene ampiamente metabolizzato da questo enzima. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente claritromicina possono essere presi in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A devono essere monitorate attentamente. I seguenti farmaci o classi di farmaci sono noti per essere (o si sospetta che siano) metabolizzati dallo stesso isoenzima del CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale cornuta, ibrutinib, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per esempio warfarin, rivaroxaban, apixaban, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (per esempio quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma tale lista non è completa. I farmaci che interagiscono con meccanismi simili mediante altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato. Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) Il DOAC dabigatran è un substrato per il trasportatore di eflusso P-gp. Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati tramite CYP3A4 e sono anche substrati della P-gp. Si deve usare cautela quando la claritromicina è co-somministrata con questi agenti, in particolare nei pazienti con alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Antiaritmici Vi sono state segnalazioni post-marketing di torsione di punta verificatesi con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la co-somministrazione di claritromicina con questi farmaci gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per eventuali prolungamenti dell’intervallo QT. Durante la terapia con claritromicina devono essere monitorati i livelli sierici di chinidina e disopiramide. Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Ipoglicemizzanti orali/insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide, e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione del CYP3A da parte dell'enzima claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg al giorno) a soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state di omeprazolo sono aumentate (C_max, AUC_0-24, e t_1/2 sono aumentati rispettivamente del 30, 89 e 34%) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore medio nelle 24 ore del pH gastrico è stato di 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato co-somministrato con claritromicina. Sildenafil, tadalafil e vardenafil Ciascuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A e il CYP3A può essere inibito dalla somministrazione concomitante di claritromicina. È probabile che la co-somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil provochi un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Quando questi farmaci vengono somministrati con claritromicina è necessario prendere in considerazione una riduzione dei dosaggi di sildenafil, tadalafil e vardenafil. Teofillina, carbamazepina I risultati degli studi clinici indicano che si è verificato un aumento modesto ma statisticamente significativo (p≤0,05) dei livelli circolanti di teofillina o carbamazepina, quando entrambi questi farmaci sono stati somministrati in concomitanza con claritromicina. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose. Tolterodina La via primaria del metabolismo per tolterodina è mediante l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme della popolazione priva di CYP2D6, la via metabolica individuata è mediante il CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione l’inibizione del CYP3A provoca concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina, nella popolazione scarsamente metabolizzante mediante il CYP2D6 può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina. Triazolobenzodiazepine (come alprazolam, midazolam, triazolam) Quando midazolam è stato somministrato in associazione con claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte in seguito alla somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte in seguito a quella orale. La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per via orale deve essere evitata. Se midazolam per via endovenosa viene co-somministrato con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire un aggiustamento posologico. La somministrazione del principio attivo midazolam per mucosa orale, che può oltrepassare l’eliminazione pre-sistemica del principio attivo, darà presumibilmente origine ad un'interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa piuttosto che per via orale. Le stesse precauzioni valgono anche per altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente importante con claritromicina. In seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam ci sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come sonnolenza e confusione. Si suggerisce di monitorare il paziente per eventuali incrementi degli effetti farmacologici a carico del SNC. Altre interazioni farmacologiche Colchicina Colchicina è un substrato sia per il CYP3A sia per la proteina di trasporto, la glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina e altri macrolidi sono noti per inibire il CYP3A e la Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina può provocare un aumento dell’esposizione a colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Digossina Si ritiene che digossina sia un substrato per la proteina di trasporto, la glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte di claritromicina può provocare un aumento dell’esposizione a digossina. Anche nel corso della sorveglianza post-marketing nei pazienti trattati con claritromicina e digossina in concomitanza sono state segnalate elevate concentrazioni sieriche di digossina. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici compatibili con tossicità da digossina, incluse aritmie potenzialmente fatali. Mentre i pazienti ricevono digossina e claritromicina in concomitanza le concentrazioni sieriche di digossina devono essere attentamente monitorate. Zidovudina La somministrazione orale concomitante di claritromicina compresse e zidovudina a pazienti adulti affetti da HIV può provocare una diminuzione delle concentrazioni allo steady state di zidovudina. Poiché claritromicina sembra interferire con l’assorbimento di zidovudina orale somministrata contemporaneamente, questa interazione può essere evitata distribuendo nel tempo i dosaggi di claritromicina e zidovudina, per consentire un intervallo di 4 ore tra ogni somministrazione. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezione da HIV che assumono claritromicina sospensione in concomitanza con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Ci sono state segnalazioni spontanee o rapporti pubblicati relativi a interazioni degli inibitori del CYP3A, inclusa claritromicina, con farmaci che non si riteneva fossero metabolizzati dal CYP3A (per esempio fenitoina e valproato). Quando vengono somministrati in concomitanza con claritromicina, si raccomanda la determinazione dei livelli sierici di questi farmaci. Sono stati riportati aumenti dei livelli sierici. Interazioni farmacologiche bi-direzionali Atazanavir Sia claritromicina sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A e ci sono prove di un’interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione a claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione a 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio. Per i pazienti con funzionalità renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando una formulazione di claritromicina appropriata. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere co-somministrate con inibitori della proteasi. Calcio-antagonisti Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei bloccanti dei canali del calcio possono aumentare a causa dell'interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e verapamil. Itraconazolo Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, il che provoca un’interazione farmacologica bi-direzionale. Claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono contemporaneamente itraconazolo e claritromicina devono essere strettamente monitorati per segni o sintomi di eventuali aumenti o prolungamenti degli effetti farmacologici. Saquinavir Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A e ci sono prove di un’interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule di gelatina molle, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo steady state dell’AUC e della C_max di saquinavir superiori del 177 e del 187% a quelli osservati con saquinavir da solo. I valori di AUC e di C_max di claritromicina sono stati del 40% circa superiori a quelli osservati con claritromicina da sola. Non è necessario alcun aggiustamento posologico quando i due farmaci vengono somministrati per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica condotti usando la formulazione di capsule di gelatina molle potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati con saquinavir capsule di gelatina rigida. Le osservazioni provenienti dagli studi di interazione farmacologica condotti usando saquinavir da solo potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia con saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene co-somministrato con ritonavir occorre tenere in considerazione i potenziali effetti di ritonavir su claritromicina.

a. Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti e comuni correlate alla terapia con claritromicina sia per la popolazione adulta sia per quella pediatrica sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Queste reazioni avverse sono in genere di intensità lieve e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto degli antibiotici macrolidi (vedere il punto b. del paragrafo 4.8). Non si è verificata alcuna differenza significativa nell’incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici tra le popolazioni di pazienti con o senza infezioni micobatteriche pre-esistenti. b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La seguente tabella elenca le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e in seguito all’esperienza post-marketing con claritromicina compresse a rilascio immediato. Le reazioni considerate almeno possibilmente correlate a claritromicina sono suddivise per classe sistemica organica e per frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,

Le segnalazioni indicano che è lecito prevedere che l’ingestione di grandi quantità di claritromicina produca sintomi gastrointestinali. Un paziente con un’anamnesi di disturbo bipolare ha ingerito 8 grammi di claritromicina e ha mostrato alterazione dello stato mentale, comportamento paranoico, ipokaliemia e ipossiemia. Le reazioni avverse che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattate con l’eliminazione tempestiva del farmaco non assorbito e con adeguate misure di supporto. Come con altri macrolidi, non si prevede che i livelli sierici di claritromicina vengano influenzati in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.

Gravidanza La sicurezza di claritromicina per l’uso durante la gravidanza non è stata stabilita. Sulla base dei risultati variabili ottenuti dagli studi condotti su animali ed dall’esperienza nell’uomo la possibilità di eventi avversi sullo sviluppo embriofetale non può essere esclusa. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l'esposizione alla claritromicina durante il primo e il secondo trimestre hanno riportato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all'assenza di uso di antibiotici o all'uso di altri antibiotici durante lo stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul rischio di gravi malformazioni congenite con l'uso di macrolidi, compresa la claritromicina, durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Pertanto, l’uso durante la gravidanza non è raccomandato senza un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici. Allattamento La sicurezza di claritromicina per l’utilizzo durante l’allattamento dei neonati non è stata stabilita. Claritromicina viene escreta in piccole quantità nel latte materno umano. È stato stimato che un neonato allattato esclusivamente al seno riceverà circa l'1,7% della dose materna di claritromicina aggiustata per il peso. Fertilità Non sono disponibili dati sull'effetto della claritromicina sulla fertilità nell’uomo. Nel ratto, gli studi di fertilità non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi.