ZARZIO SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE IN SIRINGA PRERIEMPITA

Acido glutammico Sorbitolo (E420) Polisorbato 80 Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

- Riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e riduzione della durata della neutropenia nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati ad alto rischio di neutropenia severa prolungata. La sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica. - Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). - Nei pazienti, bambini o adulti, con severa neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (ANC) ≤ 0,5 x 10⁹/L e una storia di infezioni severe o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di filgrastim è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e ridurre l’incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni. - Trattamento della neutropenia persistente (ANC ≤ 1,0 x 10⁹/L) nei pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni per il trattamento della neutropenia siano inadeguate.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Entro il suo periodo di validità e per l’impiego ambulatoriale, il paziente può rimuovere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25 °C) per una sola volta e fino a 8 giorni. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere eliminato. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF), il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Avvertenze speciali e precauzioni per le indicazioni Ipersensibilità Reazioni da ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattiche, sono state segnalate in pazienti trattati con filgrastim, in occasione del trattamento iniziale o di trattamenti successivi. Interrompere Zarzio definitivamente nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare Zarzio ai pazienti con precedenti di ipersensibilità a filgrastim o a pegfilgrastim. Effetti avversi polmonari In seguito a somministrazione di G-CSF sono stati descritti effetti avversi a carico dei polmoni, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a maggior rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). In questi casi, la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento adeguato. Glomerulonefrite Nei pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim sono stati segnalati casi di glomerulonefrite. In genere, gli eventi glomerulonefritici si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione di filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio tramite analisi delle urine. Sindrome da perdita capillare La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita se il trattamento viene ritardato, è stata riportata a seguito di somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8). Splenomegalia e rottura splenica Dopo la somministrazione di filgrastim, nei pazienti e nei donatori normali sono stati osservati casi generalmente asintomatici di splenomegalia e casi di rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). La diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentino dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla. È stato osservato che le riduzioni della dose di filgrastim hanno rallentato o arrestato la progressione dell'ingrossamento della milza nei pazienti affetti da neutropenia cronica severa e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia. Proliferazione di cellule maligne Il G-CSF può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere osservati su alcune cellule non mieloidi in vitro. Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim ai pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L’uso di filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e LMA. Leucemia mieloide acuta A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con LMA secondaria, filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim nei pazienti di età < 55 anni con LMA de novo e citogenetica favorevole [t(8;21), t(15;17) e inv(16)] non sono state stabilite. Trombocitopenia La trombocitopenia è stata segnalata nei pazienti che ricevono filgrastim. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. L'interruzione temporanea del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim devono essere prese in considerazione nei pazienti con neutropenia cronica severa che sviluppano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 10⁹/L). Leucocitosi In meno del 5% dei pazienti affetti da cancro trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 10⁹/L. Non sono stati osservati effetti indesiderati direttamente attribuibili a un tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi severa, durante la terapia con filgrastim devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera il valore di 50 x 10⁹/L dopo il nadir atteso. Quando somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento con filgrastim deve essere interrotto o il dosaggio deve essere ridotto se la conta leucocitaria raggiunge valori > 70 x 10⁹/L. Immunogenicità Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste un rischio di immunogenicità. Il tasso di produzione di anticorpi nei confronti di filgrastim è generalmente basso. Come con tutti i farmaci biologici è prevista la formazione di anticorpi leganti, che tuttavia al momento non sono stati associati a un'attività neutralizzante. Avvertenze speciali e precauzioni associate a co-morbosità Precauzioni speciali per tratto falciforme e malattia a cellule falciformi Nei pazienti con tratto falciforme o malattia a cellule falciformi, con l'uso di filgrastim sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi letali. Nei pazienti con tratto falciforme o malattia a cellule falciformi i medici devono usare cautela nel prescrivere filgrastim. Osteoporosi Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con osteoporosi sottostante sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi. Precauzioni speciali nei pazienti oncologici Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre il regime di dose standard. Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi Deve essere prestata particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi, perché una risposta tumorale più favorevole non è stata dimostrata e perché la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, compresi gli effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento alle informazioni prescrittive degli specifici agenti chemioterapici utilizzati). Effetto della chemioterapia su eritrociti e trombociti Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia severa. È stato dimostrato che l'impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa. Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta in pazienti con carcinoma mammario e polmonare Nello studio osservazionale post-marketing, l’insorgenza di sindrome mielodisplastica (MDS) e di leucemia mieloide acuta (LMA) è risultata associata all’uso di pegfilgrastim, un medicinale G-CSF alternativo, abbinato alla chemioterapia e/o alla radioterapia in pazienti con carcinoma mammario o polmonare. Non è stata osservata un’associazione simile tra filgrastim e la MDS/LMA. Ciononostante, i pazienti con carcinoma mammario o polmonare devono essere monitorati per i segni e sintomi di MDS/LMA. Altre precauzioni speciali Non è stato studiato l'effetto di filgrastim nei pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi. Per aumentare la conta dei neutrofili, filgrastim agisce principalmente sui precursori dei neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (ad es., pazienti trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta. Nei pazienti trattati con dosi elevate di chemioterapia seguita da trapianto sono stati osservati occasionalmente disturbi vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e disturbi del volume idrico. Nei pazienti trattati con il G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) e decessi (vedere paragrafo 4.8 e 5.1). L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a referti anomali transitori nelle scansioni ossee. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione quando si interpretano i referti di immagini ossee. È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8. Precauzioni particolari nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC Mobilizzazione Non vi sono studi comparativi prospettici randomizzati riguardo ai due metodi di mobilizzazione raccomandati (solo filgrastim o filgrastim associato a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra i singoli pazienti e tra i metodi di determinazione in laboratorio delle cellule CD34⁺ rende difficile il confronto diretto tra studi differenti. È pertanto difficile consigliare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve tener conto degli obiettivi generali del trattamento in ogni singolo paziente. Esposizione pregressa ad agenti citotossici Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva, è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (≥ 2,0 x 10⁶ cellule CD34⁺/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata. Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sulle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrate per un periodo prolungato prima dei tentativi di mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Comunque, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione a filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di PBPC, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano l’impiego di cellule progenitrici. Valutazione della raccolta di cellule progenitrici Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34⁺ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; le raccomandazioni relative a numeri ricavati da studi condotti in altri laboratori devono essere interpretate con cautela. L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34⁺ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante. La raccomandazione di raccogliere un numero minimo ≥ 2,0 x 10⁶ di cellule CD34⁺/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori a questa appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento. Precauzioni speciali nei donatori sani sottoposti alla mobilizzazione delle PBPC La mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche. La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo nei donatori che soddisfino i normali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, per la donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive. La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state valutate in donatori sani di età < 16 anni o > 60 anni. Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 10⁹/L) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 10⁹/L attribuiti alla procedura di leucaferesi. Se fosse richiesta più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 10⁹/L prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l'aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 10⁹/L. Non deve essere effettuata la leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentino alterazioni note dell’emostasi. I donatori che ricevono il G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici. Precauzioni speciali nei riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo. Precauzioni speciali nei pazienti con NCS Filgrastim non deve essere somministrato ai pazienti affetti da NCS che sviluppano una leucemia o presentano evidenza di evoluzione leucemica Emocromo Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo. Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplasticaParticolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCS e altre patologie ematologiche quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Prima dell'inizio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo. In un numero esiguo (circa il 3%) di pazienti con NCS trattati con filgrastim in sperimentazioni cliniche sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Tale evenienza è stata osservata solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Attualmente non è chiaro se il trattamento a lungo termine dei pazienti con NCS possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o a una trasformazione leucemica. In questi pazienti si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi). Altre precauzioni speciali Le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse. L’ematuria è stata comune e in un numero esiguo di pazienti si è verificata proteinuria. L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi. La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state stabilite. Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV Emocromo La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere monitorata attentamente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC durante i primi 2 - 3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si consiglia di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana durante le prime 2 settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU/die (300 mcg/die) di filgrastim si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell’ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell’ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim. Rischi associati ad alte dosi di medicinali mielosoppressivi Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito a terapia mielosoppressiva. Poiché, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di agenti mielosoppressivi, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia e anemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell’emocromo (vedere sopra). Infezioni e neoplasie maligne causa di mielosoppressione Una neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Non sono stati definitivamente stabiliti gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo. Eccipienti Zarzio contiene sorbitolo (E420). Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario. Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l'intolleranza ereditaria al fruttosio. I medicinali contenenti fruttosio somministrati per via endovenosa possono mettere in pericolo la vita e devono essere controindicati in questi pazienti a meno che il bisogno clinico sia evidente e non ci siano alternative terapeutiche disponibili. Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l’uso di filgrastim non è consigliato nel periodo compreso tre le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare. Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora studiate nell’ambito di sperimentazioni cliniche. Poiché il litio favorisce il rilascio dei granulociti neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è evidenza che sia nociva.

a. Riassunto del profilo di sicurezza Le più gravi reazioni avverse che si possono verificare durante il trattamento con filgrastim includono: reazione anafilattica, gravi eventi avversi polmonari (incluse polmonite interstiziale e ARDS), sindrome da perdita capillare, splenomegalia severa/rottura splenica, trasformazione in sindrome mielodisplastica o leucemia nei pazienti con NCS, GvHD nei pazienti che ricevono trasferimento allogenico di midollo osseo o trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico e crisi falciformi nei pazienti con malattia a cellule falciformi. Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono piressia, dolore muscoloscheletrico (che include dolore osseo, dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore al collo), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici in pazienti oncologici, il dolore muscoloscheletrico era lieve o moderato nel 10% dei pazienti e severo nel 3% dei pazienti. b. Riassunto tabellare delle reazioni avverse I dati riportati nelle tabelle in basso descrivono le reazioni avverse riferite negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA	Reazioni avverse
	Molto comune(≥ 1/10)	Comune(≥ 1/100, < 1/10)	Non comune(≥ 1/1 000,< 1/100)	Raro(≥ 1/10 000,< 1/1 000)
Infezioni ed infestazioni		Sepsi Bronchite Infezione delle vie respiratorie superiori Infezione delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia Anemiae	Splenomegaliaa Emoglobina diminuitae	Leucocitosia	Rottura splenicaa Anemia a cellule falciformi con crisi Ematopoiesi extramidollare
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità Ipersensibilità a farmacia Malattia del trapianto contro l’ospiteb	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Appetito ridottoe Latticodeidrogenasi ematica aumentata	Iperuricemia Acido urico ematico aumentato	Glucosio ematico diminuito Pseudogottaa (condro- calcinosi da pirofosfato) Disturbi del volume idrico
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefaleaa	Capogiro Ipoestesia Parestesia
Patologie vascolari		Ipertensione Ipotensione	Malattia veno-occlusivad	Sindrome da perdita capillarea Aortite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emottisi Dispnea Tossea Dolore orofaringeoa, e Epistassi	Sindrome da distress respiratorio acutoa Insufficienza respiratoriaa Edema polmonarea Emorragia polmonare Malattia polmonare interstizialea Infiltrazione polmonarea Ipossia
Patologie gastrointestinali	Diarreaa, e Vomitoa, e Nauseaa	Dolore orale Stipsie
Patologie epatobiliari		Epatomegalia Fosfatasi alcalina ematica aumentata	Aspartato amino- transferasi aumentata Gamma-glutamil transferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopeciaa	Eruzione cutaneaa Eritema	Eruzione maculo- papulosa	Vasculite cutaneaa Sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta)
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo	Dolore muscolo- scheletricoc	Spasmi muscolari	Osteoporosi	Densità ossea ridotta Peggiora- mento dell’artrite reumatoide
Patologie renali e urinarie		Disuria Ematuria	Proteinuria	Glomerulo- nefrite Alterazione dell’urina
Patologie generali e condizioni relative alla sededisomministrazione	Stanchezzaa Infiammazione della mucosaa Piressia	Dolore toracicoa Dolorea Asteniaa Malesseree Edema perifericoe	Reazione in sede di iniezione
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura		Reazione da trasfusione

a Vedere paragrafo c (Descrizione di reazioni avverse selezionate) b Nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafo c) c Comprende dolore osseo, dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore al collo d Sono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC e Eventi avversi con incidenza più elevata nei pazienti che assumono filgrastim rispetto a quelli che assumono placebo e associati con le complicanze della neoplasia maligna sottostante o di chemioterapia citotossica c. Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipersensibilità Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni tipo ipersensibilità comprendenti anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione durante il trattamento iniziale o successivo. In generale, le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati con la ripresa del trattamento: ciò è indicativo di una relazione causale. Nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica, il trattamento con filgrastim deve essere definitivamente interrotto. Eventi avversi polmonari Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, in alcuni casi sono stati descritti effetti avversi polmonari comprendenti malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e infiltrazione polmonare, talvolta con esito di insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Splenomegalia e rottura splenica Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati segnalati dopo la somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da perdita capillare Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati con l’utilizzo di fattori stimolanti le colonie di granulociti. Questi sono generalmente accaduti in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stanno assumendo più farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4). Vasculite cutanea Nei pazienti trattati con filgrastim è stata segnalata vasculite cutanea. Il meccanismo della vasculite nei pazienti che assumono filgrastim non è noto. Durante l’uso a lungo termine è stata segnalata vasculite cutanea nel 2% dei pazienti con NCS. Leucocitosi Nel 41% dei donatori sani è stata riscontrata leucocitosi (leucociti > 50 x 109/L) e una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/L) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi è stata osservata nel 35% dei donatori (vedere paragrafo 4.4). Sindrome di Sweet Sono stati segnalati casi di sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta) in pazienti trattati con filgrastim. Pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato) Nei pazienti oncologici trattati con filgrastim è stata osservata pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato). GvHD Nei pazienti trattati con il G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). d. Popolazione pediatrica I dati ottenuti negli studi clinici con pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica: ciò depone per l’assenza di differenze correlate all’età nella farmacocinetica di filgrastim. L’unico evento avverso segnalato costantemente è stato il dolore muscoloscheletrico, non diverso da quanto osservato nella popolazione adulta. Non vi sono dati sufficienti per valutare ulteriormente l’uso di filgrastim in soggetti pediatrici. e. Altre popolazioni particolari Uso geriatrico Non sono state osservate differenze complessive di sicurezza o efficacia nei soggetti di età superiore a 65 anni in confronto ai soggetti adulti più giovani (> 18 anni d’età) sottoposti a chemioterapia citotossica e nell’esperienza clinica non sono state riscontrate differenze della risposta tra pazienti adulti anziani e più giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l’uso di filgrastim in soggetti geriatrici per altre indicazioni approvate di filgrastim. Pazienti pediatrici con NCS Casi di ridotta densità ossea e osteoporosi sono stati segnalati in pazienti pediatrici con severa neutropenia cronica sottoposti a trattamento cronico con filgrastim. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gli effetti di un sovradosaggio di filgrastim non sono stati stabiliti. Con l’interruzione della terapia con filgrastim si ottiene generalmente una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1 o 2 giorni, con ritorno ai livelli normali entro 1-7 giorni.

Gravidanza I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Nel coniglio è stato osservato un aumento dell’incidenza della perdita di embrioni a livelli di esposizione molto più alti di quelli osservati in clinica, e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). In letteratura sono descritti casi nei quali è stato dimostrato il passaggio transplacentare di filgrastim in donne in gravidanza. Zarzio non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se filgrastim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Zarzio tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Filgrastim non ha avuto effetti sulle prestazioni riproduttive o sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).