ESOMEPRAZOLO KRKA CAPSULE RIGIDE GASTRORESISTENTI

Granuli nel nucleo della capsula: Sfere di zucchero (saccarosio e amido di mais) Povidone K30 Sodio laurilsolfato Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 6000 Macrogol 3000 Talco (E553b) Magnesio carbonato, pesante Polisorbato 80 (E433) Copolimero acido metacrilico - etilacrilato (1:1) dispersione 30 percento Involucro della capsula: Gelatina (E441) Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172).

Esomeprazolo Krka capsule è indicato negli adulti per: Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite erosiva da reflusso - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) In associazione con regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - remissione dell’ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e - prevenzione della recidiva di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori Pazienti che richiedono terapia continuata con FANS Remissione delle ulcere gastriche associate a terapia con FANS. Prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate a terapia con FANS, in pazienti a rischio. Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta con endovenosa di nuove emorragie di ulcere peptiche. Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison. Esomeprazolo Krka capsule è indicato negli adolescenti a partire da 12 anni di età per: Malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE) - Trattamento dell'esofagite erosiva da reflusso - Gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive - Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE). In combinazione con antibiotici nel trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori

Ipersensibilità al principio attivo, a benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’esomeprazolo non deve essere usato in associazione a nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

Confezione in blister costituito da OPA/Al/PE+ film DES/ foglio in alluminio Questo medicinale non richiede particolari precauzioni per la conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Confezione in blister costituito da OPA/Al/PVC/foglio in alluminio Conservare al di sotto dei 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Contenitore in HDPE Questo medicinale non richiede particolari precauzioni per la conservazione. Tenere il contenitore chiuso ermeticamente per proteggere dall’umidità.

In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (ad es. significativa perdita di peso involontaria, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente ulcera gastrica, deve essere esclusa la malignità, poiché il trattamento con Esomeprazolo Krka può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Uso a lungo termine I pazienti in trattamento a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere tenuti sotto regolare monitoraggio. Trattamento su richiesta I pazienti in trattamento a richiesta devono essere istruiti a contattare il proprio medico se i sintomi cambiano di tipologia. Eradicazione dell’Helicobacter pylori Quando si prescrive l’esomeprazolo per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori devono essere tenute in considerazione possibili interazioni di principi attivi per tutti i componenti della tripla terapia. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4 e dunque devono essere prese in considerazione le controindicazioni e le interazioni della claritromicina quando si usa la terapia tripla in pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali metabolizzati tramite CYP3A4 quali cisapride. Infezioni gastro-intestinali Il trattamento con gli inibitori della pompa protonica può portare a un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali quali Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1). Assorbimento della vitamina B12 L’esomeprazolo, come tutti i farmaci acido-bloccanti, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Nella terapia a lungo termine questo deve essere considerato in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio che riducano l'assorbimento della vitamina B12. Ipomagnesiemia È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica PPI come esomeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia come stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o che assumono PPI con digossina o con medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad es. diuretici). Rischio di frattura Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), possono causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. Combinazione con altri medicinali La somministrazione concomitante di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se si giudica inevitabile l’associazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda uno stretto monitoraggio in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; l’esomeprazolo non deve superare i 20 mg. L’esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. Quando si inizia o si termina il trattamento con esomeprazolo, deve essere considerata la possibile interazione con farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19. Un'interazione è stata osservata tra clopidogrel e esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. Come precauzione, l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato. Quando si prescrive l’esomeprazolo per una terapia a richiesta, si devono tenere in considerazione le implicazioni per le interazioni con altri medicinali, dovute a concentrazioni plasmatiche fluttuanti dell’esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5).Interferenza con test di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Esomeprazolo Krka deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estrememente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnati da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con Esomeprazolo Krka. La comparsa di LECS in seguito ad un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Speciali informazioni su alcuni eccipienti Esomeprazolo Krka contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Effetti di esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci Inibitori di proteasi È stato osservato che l’omeprazolo interagisce con alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi dietro queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono tramite inibizione di CYP2C19. Per atazanavir e nelfinavir, sono stati osservati i livelli sierici ridotti quando somministrati con omeprazolo e la somministrazione concomitante non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a volontari sani ha dato luogo a una sostanziale riduzione nell’esposizione ad atazanavir (riduzione di circa il 75% di AUC, C_max e C_min). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto di omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha dato luogo a una riduzione di circa il 30% nell’esposizione ad atazanavir rispetto all’esposizione osservata atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto l’AUC, C_max e C_min medi di nelfinavir del 36-39% e l’AUC, C_max e C_min medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 erano ridotti del 75-92%. A causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo e esomeprazolo, la somministrazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) e la somministrazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Per saquinavir (in concomitanza con ritonavir), sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici (80-100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di darunavir (in concomitanza con ritonavir) e amprenavir (in concomitanza con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con o senza ritonavir in concomitanza). Il trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di lopinavir (con concomitante ritonavir). Metotressato Se somministrato insieme ad inibitori della pompa protonica, è stato riportato che i livelli di metotressato aumentano in alcuni pazienti. Nella somministrazione di metotressato ad alte dosi può essere necessario considerare una sospensione temporanea di esomeprazolo. Tacrolimus È stato segnalato, in caso di somministrazione concomitante di esomeprazolo, un aumento dei livelli sierici di tacrolimus. Deve essere eseguito uno stretto monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina) e il dosaggio di tacrolimus deve essere regolato, se necessario. Medicinali con assorbimento pH-dipendente La soppressione acida gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri inibitori della pompa protonica può ridurre o incrementare l’assorbimento di prodotti medicinali con un assorbimento che dipende dal pH gastrico. Insieme all’uso di altri medicinali che riducono l’acidità intragastrica, l’assorbimento di prodotti medicinali quali ketoconazolo, itraconazolo e erlotinib può diminuire e l'assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (fino al 30% in due su dieci soggetti). La tossicità da digossina è stata segnalata raramente. Tuttavia, deve essere usata cautela quando esomeprazolo viene somministrato a dosi elevate nei pazienti anziani. Il monitoraggio terapeutico della digossina deve quindi essere incrementato. Prodotti medicinali metabolizzati da CYP2C19 L’esomeprazolo inibisce CYP2C19, il principale enzima che metabolizza l’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato a principi attivi metabolizzati da CYP2C19, quali diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi possono aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Questo deve essere tenuto in considerazione, in particolare quando si prescrive esomeprazolo per la terapia a richiesta. Diazepam La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha causato una riduzione del 45% nella clearance del diazepam substrato di CYP2C19. Fenitoina La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha causato un aumento del 13% dei valori plasmatici di valle della fenitoina in pazienti epilettici. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando viene introdotto o sospeso il trattamento con esomeprazolo. Voriconazolo Omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato C_max e AUC_τ di voriconazolo (un substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%. Cilostazolo Omeprazolo e esomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. Omeprazolo, somministrato in dosi di 40 mg a soggetti sani in uno studio cross-over, ha aumentato la C_max e l’AUC di cilostazolo del 18% e 26% rispettivamente, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%. Cisapride Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha dato luogo a un aumento del 32% nell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t_½) ma nessun aumento significativo dei livelli plasmatici massimi di cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo la somministrazione di cisapride in monoterapia non è stato ulteriormente prolungato quando la cisapride è stata somministrata in associazione con esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4). Warfarin La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti trattati con warfarin in uno studio clinico ha mostrato che i tempi di coagulazione rientravano nell’intervallo accettato. Tuttavia, nella fase post-marketing, durante il trattamento concomitante sono stati riferiti pochi casi isolati di INR elevato di rilevanza clinica. Si raccomanda il monitoraggio quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con esomeprazolo durante il trattamento con warfarin o con altri derivati delle cumarine. Clopidogrel I risultati di studi in soggetti sani hanno mostrato un’interazione di tipo farmacocinetico (PK) / farmacodinamico (PD) tra clopidogrel (dose di 300 mg dose di carico / 75 mg al giorno di mantenimento) ed esomeprazolo (40 mg per via orale/giorno) con conseguente riduzione dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel in media del 40% e conseguente inibizione massima (ADP indotta) dell’aggregazione piastrinica in media ridotta del 14%. Quando clopidogrel è stato somministrato con una combinazione a dose fissa di esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg rispetto a clopidogrel da solo in uno studio su soggetti sani c'è stata una diminuzione di quasi il 40% dell'esposizione del metabolita attivo di clopidogrel. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (ADP indotta) dell’aggregazione piastrinica in questi soggetti erano gli stessi per il clopidogrel e il clopidogrel + i gruppi di prodotti combinati (esomeprazolo + ASA). Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di un'interazione PK / PD di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati in entrambi gli studi osservazionali e clinici. Per precauzione l'uso concomitante di clopidogrel dovrebbe essere sconsigliato. Medicinali valutati senza alcuna interazione clinicamente rilevante Amoxicillina e chinidina Esomeprazolo non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina. Naprossene o rofecoxib Gli studi di valutazione della somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib non hanno identificato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante durante gli studi a breve termine. Effetti di altri prodotti medicinali sulla farmacocinetica di esomeprazolo Medicinali che inibiscono CYP2C19 e / o CYP3A4 Esomeprazolo viene metabolizzato da CYP2C19 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e di un inibitore di CYP3A4, la claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha dato luogo ad un raddoppiamento nell’esposizione (AUC) a esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e di un inibitore combinato di CYP2C19 e CYP 3A4 può dar luogo ad un’esposizione a esomeprazolo più che raddoppiata. L’inibitore di CYP2C19 e CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUC_τ di omeprazolo del 280%. Un aggiustamento di dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesta in nessuna di queste situazioni. Tuttavia, deve essere considerato un aggiustamento di dose in pazienti con compromissione epatica grave e qualora sia indicato il trattamento a lungo termine. I medicinali che inducono CYP2C19 e / o CYP3A4 I farmaci noti per indurre il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi (come rifampicina ed erba di S. Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo, aumentando il metabolismo dell’esomeprazolo. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Mal di testa, dolori addominali, diarrea e nausea sono tra le reazioni avverse che sono state più comunemente riscontrate negli studi clinici (e anche nel corso dell’utilizzo post-marketing). Inoltre, il profilo di sicurezza è simile per le diverse formulazioni, indicazioni di trattamento, età e popolazioni di pazienti. Non sono state identificate reazioni avverse dose-correlate. Tabella delle reazioni avverse Nel programma di studi clinici per esomeprazolo e nell’esperienza post-marketing sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Nessuna di queste è stata dimostrata come dose-correlata. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: - Molto comune (≥1/10), - Comune (≥1/100,

Fino ad oggi l’esperienza di sovradosaggio deliberato è molto limitata. I sintomi descritti relativamente a 280 mg sono stati sintomi gastrointestinali e debolezza. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo sono state prive di conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. Esomeprazolo si lega estensivamente alle proteine e pertanto non è dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere utilizzate misure di supporto generali.

Gravidanza I dati clinici sulle gravidanze esposte a Esomeprazolo Krka sono insufficienti. Con la miscela racemica, omeprazolo, i dati provenienti da studi epidemiologici su un numero maggiore di gravidanze esposte non indicano effetti di malformazione o fetotossici. Studi sugli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo lo sviluppo embrionale/fetale. Gli studi su animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, il parto o lo sviluppo post-natale. Si deve esercitare cautela quando si prescrive questo medicinale alle donne in gravidanza. Una quantità limitata di dati su donne in gravidanza (tra 300-1000 riscontri di gravidanza) indica l'assenza di malformazione o tossicità fetale/neonatale di esomeprazolo. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se l’esomeprazolo venga escreto nel latte materno umano. Ci sono informazioni insufficienti sugli effetti di esomeprazolo nei neonati/lattanti. Esomeprazolo non deve essere usato durante l'allattamento. Fertilità Studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo, in seguito alla somministrazione orale, non indicano effetti sulla fertilità.