PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SANDOZ COMPRESSE

Cloruro di calcio esaidrato Lattosio monoidrato Crospovidone Cellulosa microcristallina Idrogeno carbonato di sodio Silice colloidale idrata Magnesio stearato

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Ipertensione essenziale. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Trattamento dell’ipertensione essenziale. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse è indicato nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con il perindopril in monoterapia. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti la cui pressione è già controllata con il perindopril e l’indapamide somministrati contemporaneamente alla stessa dose.

Correlate al perindopril: - Ipersensibilità al perindopril o a qualsiasi altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a una precedente terapia con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4); - Angioedema ereditario o idiopatico; - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - L'uso concomitante di Perindopril e Indapamide Sandoz con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml / min / 1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1); - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. La terapia con Perindopril e Indapamide Sandoz non deve essere iniziata prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). - Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5) - Significativa stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante (vedere paragrafo 4.4). Correlate all’indapamide : - Ipersensibilità all’indapamide o a qualsiasi altro sulfonamidico. - Compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min); - Encefalopatia epatica; - Grave compromissione epatica; - Ipopotassiemia. Correlate a Perindopril e Indapamide Sandoz: - Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse - Compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) A causa della mancanza di esperienza terapeutica sufficiente, Perindopril e Indapamide Sandoz compresse non deve essere usato in: - pazienti in dialisi - pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Avvertenze speciali Comuni al perindopril e all’indapamide: Esclusivamente per Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Per la combinazione a bassa dose Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg non è stata dimostrata una significativa riduzione delle reazioni avverse al farmaco rispetto alle dosi più basse approvate dei mono-componenti individuali ad eccezione che per l’ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.8). Non può essere escluso un aumento della frequenza di reazioni idiosincratiche se il paziente viene esposto simultaneamente a due agenti antipertensivi per lui nuovi. Per minimizzare questo rischio il paziente deve essere attentamente monitorato. Litio: L’associazione di litio con la combinazione di perindopril/indapamide non è solitamente raccomandata (vedere paragrafo 4.5.) Correlate al perindopril: Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia: Sono state riferite neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che ricevono ACE inibitori. In pazienti con normale funzione renale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, terapia immunodepressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide o una combinazione di questi fattori di complicazione, soprattutto in caso di una pre-esistente funzionalità renale ridotta. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che in pochi casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio frequente della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipertensione renovascolare: Esiste un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando i pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria in un singolo rene funzionante sono trattati con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce. La perdita della funzionalità renale può verificarsi solo con piccoli cambiamenti nella creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale. Ipersensibilità/angioedema È stato raramente riferito angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il perindopril. Ciò può avvenire in qualsiasi momento nel corso del trattamento. In questi casi il perindopril deve essere prontamente interrotto e deve essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare una completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. In quei casi in cui il gonfiore è limitato al volto e alle labbra la condizione si è risolta generalmente senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi. Angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Laddove c’è un coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, con probabilità di causare ostruzione delle vie aree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere epinefrina sottocutanea soluzione 1:1000 (da 0,3 a 0,5 ml) e/o misure che assicurino la pervietà delle vie aree. È stato riferito che i pazienti neri trattati con ACE inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non neri. Nei pazienti con un’anamnesi di angioedema non collegata alla terapia con ACE inibitori può esserci un aumento del rischio di angioedema durante l’assunzione di un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era precedente edema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema era stato diagnosticato tramite procedure che includono tomografia computerizzata dell’addome o ultrasuoni, o durante chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale. L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’ uso concomitante di ACE inibitori e inibitori dell’encefalinasi (ad es. racecadotril), inibitori mTor (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitsgliptin, vildagliptin) può determinare un aumento del rischio di angioedema (come rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione: Ci sono stati casi isolati di pazienti trattati con ACE inibitori che hanno manifestato reazioni anafilattoidi gravi e potenzialmente letali durante il trattamento di desensibilizzazione con veleno di imenotteri (api, vespe). Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti allergici trattati con desensibilizzazione ed evitato nei pazienti sottoposti a immunoterapia contro il veleno. Tuttavia queste reazioni possono essere evitate con la temporanea sospensione dell’ACE inibitore per almeno 24 ore prima del trattamento in pazienti che richiedono sia gli ACE inibitori che la desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante la LDL-aferesi: Raramente, i pazienti trattati con ACE inibitori hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE inibitore prima di ciascuna aferesi. Pazienti in emodialisi: Reazioni anafilattoidi sono state riferite in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69 ) e trattati in concomitanza con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere preso in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi. Aldosteronismo primario: Pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci anti-ipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo medicinale non è raccomandato. Diuretici risparmiatori di potassio, farmaci, integratori di potassio o succedanei del sale contenenti potassio: L’associazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, integratori a base di potassio e succedanei del sale contenenti potassio non è solitamente raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza: La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Correlate all’indapamide: Encefalopatia epatica: In caso di compromissione della funzione epatica, i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, provocare un’encefalopatia epatica, che può progredire a coma epatico. Se ciò accade, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta. Fotosensibilità: Con i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di sospendere la terapia. Qualora si ritenga necessario somministrare di nuovo il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali. Precauzioni per l’uso Comuni a perindopril e indapamide: Compromissione renale: Il trattamento è controindicato in caso di danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Per Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresseIl trattamento è controindicato in caso di danno renale moderato e grave (clearance della creatinina < 60 ml/min). In alcuni pazienti ipertesi senza preesistenti lesioni renali apparenti, ma con conclamata insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso utilizzando un dosaggio inferiore oppure uno solo dei componenti. I controlli di follow-up devono includere per questi pazienti un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi nel periodo di stabilità terapeutica. L’insufficienza renale è stata riscontrata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o insufficienza renale sottostante, compresa stenosi dell’arteria renale. Solitamente il farmaco non è raccomandato in presenza di stenosi dell’arteria renale bilaterale o di un solo rene funzionante. Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico: Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, che può manifestarsi in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente esaminati. In questi pazienti deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti plasmatici. Una ipotensione marcata può richiedere una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica. Una ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia ed una pressione arteriosa soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a posologia ridotta o utilizzando uno solo dei componenti. Potassiemia: L’associazione perindopril e indapamide non esclude l’insorgenza di ipopotassiemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antiipertensivo associato ad un diuretico, deve essere effettuato un regolare controllo dei livelli plasmatici di potassio. Perindopril e Indapamide Sandoz contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non dovrebbero prendere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, vale a dire essenzialmente "privo di sodio". Correlate al perindopril: Tosse: È stata riportata la comparsa di tosse secca a seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia comunque preferibile, si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento. Popolazione pediatrica: L’efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione, nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deplezione idroelettrolitica, ecc...): Soprattutto nel corso di marcate deplezioni idroelettrolitiche (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato) è stata osservata una notevole stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con pressione inizialmente bassa, in casi di stenosi dell’arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi edemato-ascitica. Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può perciò causare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un aumento della creatinina plasmatica, segno di una insufficienza renale funzionale. Quest’ultima può essere occasionalmente ad insorgenza acuta, benché si verifichi raramente e dopo un intervallo di tempo variabile. In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad un dosaggio più basso, con incrementi progressivi. Persone anziane: Prima dell’inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e la potassiemia. Il dosaggio iniziale deve essere adattato successivamente in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione. Pazienti con aterosclerosi nota: Il rischio di ipotensione sussiste in tutti i pazienti, ma una cautela particolare è richiesta nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, che devono pertanto iniziare il trattamento ad un basso dosaggio. Ipertensione nefrovascolare: Il trattamento dell’ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è praticabile. Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg compresse Qualora Perindopril e Indapamide Sandoz venga prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a basso dosaggio, monitorando la funzione renale ed i livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un’insufficienza renale funzionale rivelatasi reversibile con l’interruzione della terapia. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Il trattamento con Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg non è appropriato in pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta poiché il trattamento deve essere in ambiente ospedaliero e a un dosaggio più basso rispetto a Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg /2,5 mg. Insufficienza cardiaca / grave insufficienza cardiaca Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta, pertanto Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg non è adatto per il dosaggio iniziale. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE inibitore deve essere associato al beta-bloccante. Pazienti diabetici: Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all’aumento dei livelli di potassio), il trattamento con Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse non è consigliato poiché deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta. I livelli glicemici devono essere attentamente monitorati nei pazienti diabetici precedentemente trattati con antidiabetici orali o insulina, e più precisamente durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5). Differenze etniche: Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’azione antiipertensiva del perindopril sembra essere apparentemente meno efficace nei pazienti di colore rispetto ai soggetti non di colore, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di colore. Chirurgia/anestesia: Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia, specie se l’anestetico somministrato possiede un potenziale ipotensivo. Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico. Stenosi della valvola aortica o mitrale / cardiomiopatia ipertrofica: Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro. Insufficienza epatica: Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che si manifesta prima come ittero colestatico per progredire poi in necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo d’azione di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o con un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore ed essere seguiti appropriatamente nel periodo di follow-up (vedere paragrafo 4.8). Iperkaliemia: Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. I fattori di rischio per la comparsa di iperpotassiemia includono insufficienza renale, aggravamento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti - in particolare stati di disidratazione - scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica ed uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, oppure in pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento dei livelli di potassio sierico (per es. eparina,trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno, inibitori COX-2 e FANS non-selettivi, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus.. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, specie in pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un significativo incremento del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmia grave, talvolta fatale. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina e gli agenti sopra menzionati devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Correlate all’indapamide: Squilibrio idroelettrolitico: Natriemia: La natriemia deve essere controllata prima di iniziare il trattamento, e successivamente ad intervalli regolari. Tutti i trattamenti diuretici possono causare una riduzione dei livelli di sodio che può avere serie conseguenze. La riduzione della natriemia può essere inizialmente asintomatica, perciò è indispensabile eseguire dei controlli regolari. Questi controlli devono essere ancora più frequenti nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensativa secondaria: l'incidenza e il grado di questo effetto sono lievi. Potassiemia: La deplezione potassica con ipopotassiemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi. L’ipopotassiemia può provocare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, soprattutto in contesti di ipopotassiemia grave. La possibile insorgenza di ipopotassiemia (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuta in alcuni pazienti ad alto rischio quali gli anziani e/o i soggetti denutriti - politrattati o meno, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca. In questi casi, infatti, l’ipopotassiemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco. Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L’ipopotassiemia, come pure la bradicardia, agiscono da fattori che favoriscono la comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali. Tutti questi casi richiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento. L’accertamento di ipopotassiemia richiede la sua immediata correzione. L’ipopotassiemia associata a bassi livelli sierici di magnesio può risultare refrattaria al trattamento, a meno che i livelli di magnesio sierico non vengano corretti. Magnesio plasmatico: I farmaci tiazidici e i diuretici correlati, inclusa indapamide, hanno mostrato un aumento dell’escrezione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5 e 4.8). Calcemia: I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere correlata ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea. Glicemia: Nei pazienti diabetici è importante controllare i livelli ematici di glucosio, specie in presenza di ipopotassiemia. Acido urico: Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta. Funzione renale e diuretici: I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono pienamente efficaci solo se la funzione renale è normale o solo leggermente alterata (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/l, ovvero 220 mcmol/l nell’adulto). Nei soggetti anziani, il valore della creatininemia deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso e al sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: cl_cr = (140 - età) x peso corporeo / 0,814 x livello plasmatico di creatinina con: età espressa in anni peso corporeo in kg livello plasmatico di creatinina espresso in micromol/l Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile, e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85. L’ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causate dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può comportare a sua volta un aumento dell’urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale, ma può però aggravare una compromissione renale preesistente. Sportivi: Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario Sulfamidici, o derivati dei sulfamidici, possono causare una reazione idiosincratica con conseguente effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono una rapida diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e tipicamente si manifestano entro ore o settimane dall’inizio del trattamento con il medicinale. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere la somministrazione del farmaco più rapidamente possibile. Potrebbero essere necessari trattamenti medici o chirurgici tempestivi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere un pregresso con sulfamidici o allergia alla penicillina

Comuni a perindopril e indapamide: Uso concomitante sconsigliato: Litio: sono stati riportati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma se tale combinazione dovesse rivelarsi necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso della litiemia (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Baclofene: Aumento dell’effetto antiipertensivo. Occorre controllare la pressione arteriosa ed adattare la posologia dell’antiipertensivo, se necessario. - Farmaci antiinfiammatori non steroidei (incluso acido acetilsalicilico ≥ 3g/die): La somministrazione simultanea di ACE inibitori e farmaci antiinfiammatori non steroidei (per es. acido acetilsalicilico ad alti regimi di dosaggio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) può causare una attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può aumentare il rischio di deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, ed innalzare i livelli di potassio, specie in pazienti con ridotta funzionalità renale preesistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specie negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati, e la funzione renale monitorata dall’inizio della terapia e successivamente ad intervalli regolari. Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza: - Antidepressivi imipramino-simili (triciclici), neurolettici: Potenziamento dell’effetto antiipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). Correlate al perindopril: - I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che inducono iperkaliemia Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare il verificarsi di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperpotassiemia. Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3): - Aliskiren: nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e la morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità. - Trattamenti extracorporei: trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente come dialisi o emofiltrazione con determinate membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e aferesi a bassa densità con atrofiltrato solfato a causa dell'aumentato rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto tale trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una classe diversa di antipertensivo. - Sacubitril/valsartan: L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Uso concomitante non raccomandato: - Aliskiren: In pazienti diversi dai diabetici o con danni renali, il rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzione renale e aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). - Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante dei recettori dell’angiotensina: È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina è associata ad una più elevata frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in confronto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. associando un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti singolarmente con stretto monitoraggio della funzionalità renale, livelli di potassio e pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). - Estramustina: Rischio di un aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema). - Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene, da solo o in associazione), integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio: gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con perindopril si può sviluppare iperpotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio, per es. spironolattone, triamterene o amiloride, gli integratori di potassio o i sostituti salini contenenti potassio, possono causare una significativa iperpotassiemia (potenzialmente letale). Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare perindopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ramipril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se l’uso concomitante risultasse comunque indicato a fronte di una ipopotassiemia documentata, è necessario usare cautela durante la somministrazione ed effettuare frequenti controlli della potassiemia. Per l’utilizzo di spipronolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il paragrafo “Uso concomitante che richiede particolare cautela”. - Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti): Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) possono causare un aumento dell’effetto di abbassamento del glucosio ematico con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente durante le prime settimane del trattamento in associazione e in pazienti con danno renale. - Diuretici non risparmiatori di potassio: Pazienti che assumono diuretici, e specialmente quelli che presentano deplezione del volume e/o salina, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, con l’aumento del volume o con l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica iniziale può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l’ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l’ACE inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE inibitore. - Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione. Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e danno renale. Uno stretto monitoraggio della kaliemia e creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente una volta al mese. - Racecadotril: gli ACE-inibitori (ad es. perindopril) sono noti per causare angioedema. Questo rischio può essere elevato se usato in concomitanza con racecadotril (un farmaco usato contro la diarrea acuta). - Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): i pazienti che assumono la terapia concomitante con inibitori di mTOR possono presentare un aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza: - Agenti antipertensivi e vasodilatatori: l’uso concomitante di questi agenti può aumentare l’effetto ipotensivo di perindopril. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna. - Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainammide: la somministrazione concomitante di ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4). - Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici (vedere paragrafo 4.4). - Oro: reazioni di tipo nitritoide (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state osservate raramente nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) ed uso concomitante di ACE inibitori, incluso il perindopril. - Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): aumento del rischio di angioedema, a causa della diminuita attività dell’enzima dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) da parte della gliptina, in pazienti trattati in concomitanza con un ACE. - Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertesivi degli ACE inibitori. - Ciclosporina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. - Eparina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Correlate all’indapamide: Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Farmaci che possono indurre torsioni di punta: a causa del rischio di ipopotassiemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela quando viene usato in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come ma non limitato a: gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilium, sotalolo); alcuni antipsicotici fenotiazinici (ad es. clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); i benzamidici (ad es. amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (ad es. pimozide); altre sostanze (ad es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina per via endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). Prevenzione dell’ipopotassiemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT. - Farmaci che abbassano il livello di potassio: amfotericina B (per via endovenosa), gluco- e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: aumento del rischio di ipopotassiemia (effetto additivo). Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con glicosidi cardiaci. Devono essere usati lassativi non stimolanti. - Preparati digitalici:l’ipopotassiemia e/o l’ipomagnesiemia predispongono agli effetti tossici dei digitalici. Si raccomanda di controllare i livelli di potassio, magnesio ed eseguire ECG e, se necessario, adeguare il trattamento - Allopurinolo: il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza: - Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Mentre le combinazioni razionali sono utili in alcuni pazienti, possono verificarsi ipopotassemia e iperpotassemia (in particolare in pazienti con insufficienza renale o diabete). Il potassio nel plasma ed ECG devono essere monitorati e, se necessario, il trattamento deve essere rivisto. - Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina causata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici, più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nella donna. - Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, sussiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usati alti dosaggi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. - Calcio (sali): rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell’eliminazione del calcio per via urinaria. - Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina. - Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica): riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi).

a. Riassunto del profilo di sicurezza La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’indapamide. Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Il 2% dei pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse ha riportato ipopotassiemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Il 4% dei pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse ha riportato ipopotassiemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Il 6% dei pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse ha riportato ipopotassiemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più comunemente osservate sono: - con perindopril: capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, compromissione della visione, vertigini, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea, spasmi muscolari e astenia. - con indapamide: ipopotassiemia, reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti predisposti ad allergia e reazioni asmatiche e eruzione maculo-populosa. b. Tabella delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento, divisi per classe di frequenza come segue: Molto comune (≥1/10) comune (≥1/100,

Sintomi L’effetto indesiderato più probabile, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione, talvolta associata a nausea, vomito, crampi, capogiro, sonnolenza, confusione mentale ed oliguria, che può progredire fino all’anuria (a causa dell’ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell’equilibrio idrosalino (iponatriemia, ipopotassiemia). Trattamento Le prime misure da prendere consistono nella rapida eliminazione del(i) prodotto(i) ingerito(i) tramite lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, ripristinando l’equilibrio idroelettrolitico fino alla normalizzazione presso un centro specializzato. Se si verifica una marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con la testa in posizione più bassa. Se necessario, può essere effettuata una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica oppure si può utilizzare qualunque altro metodo di espansione volemica. Il perindoprilato, il metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

Dati gli effetti dei componenti individuali di questa combinazione sulla gravidanza e sull’allattamento, Perindopril e Indapamide Sandoz non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Sandoz è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Sandoz non è raccomandato durante l’allattamento. Occorre pertanto prendere la decisione di interrompere l’allattamento o di sospendere Perindopril e Indapamide Sandoz tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Raccomandazioni correlate al perindopril: L’uso di ACE inibitori non è consigliato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il 2° ed il 3° trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se si fosse verificata una esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Raccomandazioni correlate all’indapamide: Non esistono dati relativi all’uso dell’indapamide in donne in gravidanza o sono in un numero limitato(meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza, può ridurre il volume plasmatico materno ed il flusso sanguigno uteroplacentare, con conseguente ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3)Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza. Allattamento: L’uso di Perindopril e Indapamide Sandoz non è raccomandato durante l’allattamento. Raccomandazioni correlate al perindopril: L’uso di perindopril durante l’allattamento al seno è sconsigliato poiché non sono disponibili informazioni al riguardo e sono preferibili trattamenti alternativi con un profilo di sicurezza accertato durante l’allattamento, soprattutto nell’allattamento al seno di un neonato o di un prematuro. Raccomandazioni correlate all’indapamide: Non esistono informazioni sufficienti sull’escrezione dell’indapamide/metaboliti nel latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. Indapamide è strettamente correlato ai diuretici tiazidici, che sono stati associati, durante l’allattamento al seno, ad una riduzione, o addirittura alla soppressione della secrezione lattea. Indapamide non è raccomandato durante l’allattamento. Fertilità Comuni a perindopril e indapamide: Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.