VORICONAZOLO SANDOZ COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Povidone Magnesio stearato Rivestimento della compressa HPMC2910/Ipromellosa (E 464) Lattosio monoidrato Titanio diossido (E 171) Triacetina

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, nei seguenti casi: • Trattamento dell’aspergillosi invasiva. • Trattamento della candidemia nei pazienti non-neutropenici. • Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti a fluconazolo (inclusa la C. krusei). • Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Voriconazolo Sandoz deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso. Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. I farmaci con interazioni farmacocinetiche elencati nella presente sezione e nel paragrafo 4.5 vanno intesi come una guida e non costituiscono un elenco esaustivo di tutti i possibili farmaci che potrebbero risultare controindicati. È controindicata la somministrazione concomitante di voriconazolo con medicinali che sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il metabolismo e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a reazioni gravi e/o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.5): • Terfenadina • Astemizolo • Cisapride • Pimozide • Lurasidone • Chinidina • Ivabradina • Alcaloidi della segale cornuta (per esempio ergotamina, diidroergotamina) • Sirolimus • Naloxegol • Tolvaptan • Finerenone • Eplerenone • Voclosporina • Venetoclax: Somministrazione concomitante controindicata all'inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax. È controindicata la somministrazione concomitante di voriconazolo con medicinali che inducono CYP3A4 e che riducono significativamente la concentrazione plasmatica di voriconazolo: • Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione per esempio fenobarbital ed erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5). • Efavirenz La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Per informazioni sulla somministrazione concomitante di voriconazolo con dosi inferiori di efavirenz vedere paragrafo 4.4. • Ritonavir Somministrazione concomitante con dosi elevate di ritonavir (400 mg e oltre due volte al giorno), è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Per informazioni sulla somministrazione concomitante con dosi inferiori di ritonavir vedere paragrafo 4.4.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ipersensibilità Si raccomanda cautela nel prescrivere Voriconazolo Sandoz ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Apparato cardiovascolare Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta nei pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi di chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di medicinali concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, quali: * Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc * Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca * Bradicardia sinusale * Aritmia sintomatica esistente * Assunzione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e in corso di terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato condotto uno studio su volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte la normale dose giornaliera. Nessun soggetto ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1). Tossicità epatica Negli studi clinici si sono verificati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, compresi casi fatali). Gli episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente nei pazienti con gravi condizioni cliniche di base (in prevalenza neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite e ittero, si sono verificate nei pazienti privi di altri fattori di rischio identificabili. In genere i casi di disfunzione epatica si sono risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica Nei pazienti in trattamento con Voriconazolo Sandoz si deve monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con Voriconazolo Sandoz e, almeno una volta alla settimana, per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica. Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi la continuazione del trattamento. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Reazioni avverse dermatologiche gravi • Fototossicità Inoltre, voriconazolo è stato associato a reazioni cutanee di fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. C’è un potenziale aumento del rischio di reazioni cutanee/tossicità cutanea con l’uso concomitante di agenti fotosensibilizzanti (per esempio metotrexato, ecc). Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, durante il trattamento con voriconazolo, evitino esposizioni alla luce diretta del sole e adottino precauzioni idonee, come vestiti protettivi e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF). • Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) Il carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato segnalato in pazienti, alcuni dei quali avevano segnalato precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere effettuato un consulto multidisciplinare, si deve considerare la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi e il paziente deve essere visitato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con voriconazolo, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere la sezione sottostante Terapia a lungo termine). • Reazioni avverse cutanee gravi Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state riportate con l’uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e se le lesioni progrediscono Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso. Eventi surrenalici Casi reversibili di insufficienza surrenalica sono stati riportati in pazienti in trattamento con azoli, tra cui voriconazolo. Insufficienza surrenalica è stata riportata in pazienti in trattamento con azoli con o senza corticosteroidi. In pazienti in trattamento con azoli senza corticosteroidi, l’insufficienza surrenalica è correlata all’inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l’inibizione del loro metabolismo del CYP3A4 associata a voriconazolo può portare a un eccesso di corticosteroidi e a soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Sindrome di Cushing con e senza conseguente insufficienza surrenalica è stata riportata anche in pazienti in trattamento con voriconazolo in concomitanza con corticosteroidi. I pazienti in trattamento a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (compresi i corticosteroidi inalatori, ad esempio budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione della corteccia surrenale sia durante il trattamento che quando il voriconazolo viene interrotto (vedere il paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppano segni e sintomi di sindrome di Cushing o di insufficienza surrenalica. Terapia a lungo termine Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato ed i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato segnalato in relazione al trattamento con voriconazolo a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata nei pazienti trapiantati. Se un paziente presenta dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve prendere in considerazione la sospensione di Voriconazolo Sandoz dopo un consulto multidisciplinare (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse renali Nei pazienti in gravi condizioni in trattamento con Voriconazolo Sandoz è stata osservata insufficienza renale acuta. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che pertanto presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica. Monitoraggio della funzione pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei soggetti pediatrici sotto i due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini che negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età con malassorbimento e un peso corporeo molto scarso per la loro età. In questo caso si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. • Reazioni avverse dermatologiche gravi (incluso il CCS) Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia. Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), si deve prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi. Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando viene co-somministrata fenitoina insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando voriconazolo viene co-somministrato insieme ad efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Glasdegib (substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di glasdegib e il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5). Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG. Inibitori della tirosin chinasi (substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo con gli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4 si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della tirosin chinasi e il rischio di reazioni avverse. Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda una riduzione del dosaggio dell’inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.5). Rifabutina (induttore potente del CYP450) Quando rifabutina viene co-somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per esempio uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Ritonavir (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una raccomandazione posologica in questa situazione (vedere paragrafo 4.5). Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando metadone viene somministrato insieme a voriconazolo, si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate a metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5). Oppiacei a breve durata d’azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanil viene prolungata di 4 volte quando alfentanil viene somministrato insieme a voriconazolo e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con fentanil ha provocato un aumento dell’AUC_0-∞ media di fentanil, può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzionalità respiratoria). Oppiacei a lunga durata d’azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo della C_max e dell’AUC_τ di voriconazolo nei soggetti sani. La riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto non è stata stabilita. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se questo viene somministrato dopo fluconazolo (vedere paragrafo 4.5). Voriconazolo Sandoz contiene lattosio e sodio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio devono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “privo di sodio”.

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e voriconazolo possiede il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450, in particolare per le sostanze metabolizzate da CYP3A4 poiché il voriconazolo è un forte inibitore del CYP3A4 sebbene l'aumento dell'AUC dipenda dal substrato (vedere Tabella sottostante). A meno che non sia altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri farmaci sono stati condotti in soggetti sani maschi adulti con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quando esiste anche il potenziale che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina - vedere di seguito e paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”) ordinate per classe terapeutica. La direzione della freccia per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC_τ, AUC_t e AUC_0-∞ rappresentano rispettivamente l’area sotto la curva in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con misurazione rilevabile e dal tempo zero ad infinito. I medicinali elencati nella tabella costituiscono una guida e non sono da considerarsi un elenco esaustivo di tutti i possibili medicinali controindicati o che potrebbero avere interazioni farmacocinetiche con voriconazolo. .

Prodotto medicinale [Meccanismo di interazione]	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla co-somministrazione
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina e ivabradina [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d’azione (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenobarbital, metilfenobarbital) [potenti induttori del CYP450]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d’azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore nonÂ-nuclesidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]		L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz pari a 400 mg QD o superiori, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz viene diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID*	Efavirenz Cmax ↑ 38%
	Efavirenz AUCτ ↑ 44%
	Voriconazolo Cmax ↓ 61%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 77%
Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID*	Rispetto a efavirenz 600 mg QD,
	Efavirenz Cmax ↔
	Efavirenz AUCτ ↑ 17%
	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 23%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 7%
Alcaloidi della segale cornuta (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Lurasidone [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Naloxegol [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di naloxegol.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina [potente induttore del CYP450]		L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID nei pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per esempio uveite).
300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 69%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 78%
300 mg QD (co-somministrati con voriconazolo 350 mg BID)*	Rispetto a Voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↓ 4%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 32%
300 mg QD (co-somministrati con voriconazolo 400 mg BID)*	Rifabutina Cmax ↑ 195%
	Rifabutina AUCτ ↑ 331%
	Rispetto a Voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 104%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD) [potente induttore del CYP450]	Voriconazolo Cmax ↓ 93%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
	Voriconazolo AUCτ ↓ 96%
Ritonavir (inibitore della proteasi) [potente induttore del CYP450; inibitore e substrato de		La somministrazione concomitante di voriconazolo e di elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo.
l CYP3A4] Dose elevata (400 mg BID)	Ritonavir Cmax e AUCτ ↔
	Voriconazolo Cmax ↓ 66%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 82%
Dose bassa (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax ↓ 25%
	Ritonavir AUCτ ↓13%
	Voriconazolo Cmax ↓ 24%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 39%
Erba di S. Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg)	In uno studio clinico indipendente pubblicato, voriconazolo AUC0-∞ ↓ 59%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Tovalptan [substrato del CYP3A]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche del tolvaptan.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Venetoclax [substrato CYP3A]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax	La somministrazione concomitante di voriconazolo è controindicata all’inizio e durante la fase della titolazione di venetoclax (vedere paragrafo 4.3). La riduzione della dose di venetoclax è richiesta come dettagliato nelle informazioni di prescrizione di venetoclax durante il dosaggio giornaliero costante; si raccomanda un attento monitoraggio per segni di tossicità.
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]	Voriconazolo Cmax ↑ 57%	Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se somministrato in sequenza dopo fluconazolo.
	Voriconazolo AUCτ ↑ 79%
	Fluconazolo Cmax ND
	Fluconazolo AUCτ ND
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450]		L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno, che i benefici non superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. Fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale nei pazienti di peso inferiore ai 40 kg - vedere paragrafo 4.2).
300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 49%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 69%
300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Fenitoina Cmax ↑ 67%
	Fenitoina AUCτ ↑ 81%
	Rispetto a Voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 34%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 39%
Letermovir [induttore CYP2C9 e CYP2C19]	Voriconazolo Cmax ↓ 39%	Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di voriconazolo con letermovir, monitorare la perdita di efficacia del voriconazolo.
	Voriconazolo AUC0-12↓44%
	Voriconazole C12 ↓ 51%
Glasdegib [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di glasdegib e del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc.	Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della tirosin chinasi (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4.	Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda una riduzione del dosaggio dell’inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti		Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o l’esecuzione di altre analisi della coagulazione idonee; la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrata in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9]	L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio.
Altri anticoagulanti cumarinici orali (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C e del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.
Ivacaftor [substrato CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ivacaftor con il rischio di aumento delle reazioni avverse.	Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor
Benzodiazepine [substrati del CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg in dose singola e.v.)	In uno studio indipendente pubblicato, Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7 volte	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di benzodiazepine.
Midazolam (7,5 mg in dose singola orale)	In uno studio indipendente pubblicato,
	Midazolam Cmax ↑ 3,8 volte
	Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3 volte
Altre benzodiazepine (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: triazolam, alprazolam)	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4]		La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché si ritiene che il voriconazolo possa aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4). Quando si inizia il trattamento con voriconazolo nei pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i suoi livelli. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità. Quando si inizia il trattamento con voriconazolo nei pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre a un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i suoi livelli. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità.
Sirolimus (2 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11 volte
Everolimus [anche substrato della P-gP]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus
Ciclosporina (nei pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina)	Ciclosporina Cmax ↑ 13%
	Ciclosporina AUCτ ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)	Tacrolimus Cmax ↑ 117%
	Tacrolimus AUCt ↑ 221%
Oppiacei a lunga durata d’azione [substrati del CYP3A4]		Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio idrocodone). Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei.
Ossicodone (10 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato,
	Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte
	Ossicodone AUC0-∞ ↑ 3,6 volte
Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4]	R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31%	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati a metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
	R-metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%
	S-metadone Cmax ↑ 65%
	S-metadone AUCτ ↑ 103%
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9]		Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
Ibuprofene (400 mg in dose singola)	S-Ibuprofene Cmax ↑ 20%
	S-Ibuprofene AUC0-∞ ↑ 100%
Diclofenac (50 mg in dose singola)	Diclofenac Cmax ↑ 114%
	Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19, substrato del CYP2C19 e del CYP3A4]	Omeprazolo Cmax ↑ 116%	Non si raccomanda un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato nei pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
	Omeprazolo AUCτ ↑ 280%
	Voriconazolo Cmax ↑ 15%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 41%
	Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti da voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4, inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilestradiolo Cmax ↑ 36%	Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelle correlate a voriconazolo.
	Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61%
	Noretisterone Cmax ↑ 15%
	Noretisterone AUCτ ↑ 53%
	Voriconazolo Cmax ↑ 14%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 46%
Oppiacei a breve durata d’azione [substrati del CYP3A4]		Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio sufentanil). Si raccomanda un frequente e accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Alfentanil (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone)	In uno studio indipendente pubblicato,
	Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6 volte
Fentanil (5 mcg /kg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato,
	Fentanil AUC0-∞ ↑ 1,34 volte
Statine (per esempio lovastatina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e che possa provocare rabdomiolisi.	Se la somministrazione concomitante di voriconazolo e statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere evitata, si deve considerare una riduzione della dose delle statine.
Sulfaniluree (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sulfaniluree e possa causare ipoglicemia.	Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della Vinca (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e possa causare neurotossicità.	Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV; ed il metabolismo di voriconazolo può egualmente essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.	Possono essere necessari un attento monitoraggio per eventuali segni di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz su voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali segni di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose.
Tretinoina [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare le concentrazioni di tretinoina e il rischio di reazioni avverse (pseudotumor cerebri, ipercalcemia).	Nel corso del trattamento con voriconazolo e dopo la sua interruzione, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di tretinoina.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con incremento del pH gastrico]	Voriconazolo Cmax ↑ 18%	Nessun aggiustamento della dose
	Voriconazolo AUCτ ↑ 23%
Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P-gp]	Digossina Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Digossina AUCτ ↔
Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Indinavir AUCτ ↔
	Voriconazolo Cmax ↔
	Voriconazolo AUCτ ↔
Antibiotici macrolidi Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4]	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔	Nessun aggiustamento della dose
Azitromicina (500 mg QD)	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔
	L’effetto di voriconazolo su eritromicina e su azitromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP- glucoronil transferasi]	Acido micofenolico Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Acido micofenolico AUCt ↔
Corticosteroidi Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4]	Prednisolone Cmax ↑ 11%	Nessun aggiustamento della dose I pazienti in trattamento a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (compresi i corticosteroidi inalatori, ad esempio budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione della corteccia surrenale sia durante il trattamento che quando il voriconazolo viene interrotto (vedere il paragrafo 4.4).
	Prednisolone AUC0-∞ ↑ 34%
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico]	Voriconazolo Cmax and AUCτ ↔	Nessun aggiustamento della dose
Flucloxacillina [induttore del CYP450]	Sono state riportate concentrazioni significativamente diminuite di voriconazolo nel plasma.	Se la somministrazione concomitante di voriconazolo con flucloxacillina non può essere evitata, monitorare la potenziale perdita di efficacia di voriconazolo (ad es. tramite il monitoraggio terapeutico del farmaco); può essere necessario aumentare la dose di voriconazolo.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database integrato di sicurezza relativo a oltre 2.000 soggetti (inclusi 1.603 pazienti adulti arruolati in studi clinici terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi di profilassi. Questi rappresentano una popolazione eterogenea, che comprende pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti infetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormali, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state osservate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, la tabella sottostante elenca tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi terapeutici (1.603) e di profilassi (270) aggregati, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono indicate come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100,

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti si sono verificati in pazienti pediatrici che avevano ricevuto fino a cinque volte la dose raccomandata di voriconazolo per via endovenosa. È stata riportata una singola reazione avversa di fotofobia della durata di 10 minuti. Non esiste alcun antidoto noto per voriconazolo. Voriconazolo è eliminato attraverso la emodialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare voriconazolo dall’organismo.

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Voriconazolo Sandoz in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Voriconazolo Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in età fertile In corso di trattamento le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace. Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. Quando si inizia il trattamento con Voriconazolo Sandoz l’allattamento deve essere sospeso. Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).