BOSENTAN SUN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa : Amido di mais Amido pregelatinizzato Sodio amidoglicolato Povidone K-30 Dibeenato di glicerina Magnesio stearato Film di rivestimento (Opadry Giallo 21K520019): Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Triacetina Talco (E553b) Etilcellulosa Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)

Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico e i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III. È stata dimostrata efficacia per: • Ipertensione arteriosa polmonare primaria (idiopatica ed ereditabile). • Ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa. • Ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Sono stati dimostrati miglioramenti anche in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale WHO II (vedere paragrafo 5.1). Bosentan SUN è anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive (vedere paragrafo 5.1).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Compromissione epatica da moderata a grave, cioè classe B o C di Child-Pugh (vedere paragrafo 5.2). • Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma ULN, (vedere paragrafo 4.4). • Uso concomitante della ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5). • Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • Donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

L’efficacia di bosentan non è stata stabilita per i pazienti affetti da gravePAH. Si deve considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad esempio epoprostenolo) nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.2). Non è stato determinato l’equilibrio tra benefici e rischi di bosentan nei pazienti con PAH in classe funzionale WHO I. La terapia con bosentan deve essere iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg. Bosentan non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Funzionalità epatica Aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose dipendenti. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento però possono anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l’accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico. Sono stati riportati rari casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi a diversi anni. Il rischio di disfunzione epatica può inoltre essere aumentato se i medicinali inibitori della pompa di esportazione dei sali biliari, ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafo 4.3 e 4.5), vengono somministrati in concomitanza con bosentan, ma sono disponibili dati limitati. I livelli di aminotransferasi epatica devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento con Bosentan SUN. Inoltre i livelli di aminotransferasi epatica devono essere misurati 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose.

Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST
Livelli di ALT/AST	Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio
> 3 e ≤5 x ULN	Il risultato deve essere confermato con un secondo esame della funzionalità epatica; se i valori vengono confermati deve essere presa la decisione, sulla base della singola persona, di continuare il trattamento con bosentan, possibilmente a dose ridotta, oppure di sospendere la somministrazione di bosentan (vedere paragrafo 4.2). Monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, si deve considerare la possibilità di continuare o riprendere la terapia con bosentan a seconda delle condizioni descritte di seguito.
> 5 e ≤8 x ULN	Il risultato deve essere confermato con un secondo esame della funzionalità epatica; se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, si deve considerare la possibilità di riprendere la terapia con bosentan secondo le condizioni descritte di seguito.
> 8 x ULN	Il trattamento deve essere sospeso e non si deve considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con bosentan.

Nel caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico o epatite autoimmune, cioè nausea, vomito, febbre, dolori addominali, ittero, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all’influenza (artralgia, mialgia, febbre), il trattamento deve essere sospeso e non si deve considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con bosentan. Ripresa del trattamento Si deve considerare la ripresa del trattamento con bosentan solo se i benefici potenziali della terapia con bosentan sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si raccomanda di consultare un epatologo. La ripresa della terapia deve seguire le linee guida descritte dettagliatamente nel paragrafo 4.2. I livelli di aminotransferasi devono essere controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. ULN = Upper Limit of Normal (Limite superiore della norma) Concentrazione emoglobinica Il trattamento con bosentan è stato associato a diminuzioni dose-correlate della concentrazione emoglobinica (vedere paragrafo 4.8). Negli studi placebo-controllati queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate a bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4-12 settimane di trattamento. Si raccomanda di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario effettuare un’ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l’eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche (vedere paragrafo 4.8). Donne in età fertile Poiché bosentan può rendere inefficace la terapia contraccettiva ormonale, e tenendo conto del rischio che l’ipertensione polmonare si aggravi durante la gravidanza nonché degli effetti teratogeni osservati negli animali: • Il trattamento con bosentan non deve essere iniziato nelle donne in età fertile a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento. • Durante il trattamento con bosentan i contraccettivi ormonali non possono costituire l’unico metodo di contraccezione. • Durante il trattamento si raccomanda di eseguire ogni mese il test di gravidanza al fine di scoprire precocemente un’eventuale gravidanza. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.5 e 4.6. Malattia veno-occlusiva polmonare Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, in caso compaiano segni di edema polmonare quando bosentan è somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilità che sia associata la malattia veno-occlusiva. Nel periodo post-marketing ci sono stati rari casi di edema polmonare in pazienti trattati con bosentan che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno-occlusiva polmonare. Pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con concomitante insufficienza ventricolare sinistra In pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra non sono stati condotti studi specifici. Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con bosentan e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni durante uno studio controllato con placebo (studio AC-052-301/302 [ENABLE 1 &2]). In questo studio si è notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime 4-8 settimane di trattamento con bosentan, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. Durante questo studio la ritenzione dei liquidi si è manifestata con un immediato aumento di peso, una minore concentrazione di emoglobina e una maggiore incidenza degli edemi agli arti inferiori. Al termine dello studio non sono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca cronica e nella mortalità, fra i pazienti trattati con bosentan e quelli del gruppo placebo. Di conseguenza, si raccomanda di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi (ad esempio aumento di peso), soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica grave. In questo caso, si raccomanda di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse già in essere. Il trattamento con i diuretici deve essere preso in considerazione nei pazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell’inizio del trattamento con bosentan. Ipertensione arteriosa polmonare associata ad infezione da HIV L’esperienza in studi clinici per l’utilizzo di bosentan in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV, trattati con medicinali antiretrovirali, è limitata (vedere paragrafo 5.1). Uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir+ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento (vedere paragrafo 4.5). Quando il trattamento con bosentan viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilità del bosentan, per i pazienti, deve essere accuratamente monitorata ponendo una speciale attenzione, nelle fasi precoci dell’inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalità epatica. Quando il bosentan è utilizzato in combinazione con medicinali antiretrovirali non può essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicità epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni, correlate all’effetto di induzione del bosentan sul CYP450 (vedere paragrafo 4.5), che possono influire sull’efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti devono essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV. Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) La sicurezza e la tollerabilità di bosentan sono state esaminate in uno studio esplorativo, non controllato, della durata di 12 settimane su 11 pazienti con ipertensione polmonare secondaria a BPCO grave (stadio III della classificazione GOLD). Sono stati osservati un aumento della ventilazione al minuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il più frequente evento avverso è stata la dispnea che si è risolta con la sospensione di bosentan. Uso concomitante con altri medicinali L’uso concomitante di bosentan e ciclosporina A è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di bosentan con glibenclamide, fluconazolo e rifampicina non è raccomandato. Per ulteriori dettagli far riferimento al paragrafo 4.5. La somministrazione concomitante di bosentan sia con un inibitore di CYP3A4 che con un inibitore di CYP2C9 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un’induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di bosentan. Deve essere considerata la possibilità che l’efficacia dei medicinali metabolizzati da questi isoenzimi venga alterata. Può essere necessario modificare la dose di questi medicinali dopo l’inizio del trattamento, del cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con bosentan. Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L’inibizione di questi isoenzimi può far aumentare la concentrazione plasmatica di bosentan (vedere ketoconazolo). L’influenza degli inibitori del CYP2C9 sulla concentrazione di bosentan non è ancora stata studiata. La combinazione deve essere utilizzata con cautela. Fluconazolo ed altri inibitori sia del CYP2C9 che del CYP3A4 La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto il CYP2C9, ma in una certa misura anche il CYP3A4, può portare a grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non è raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A4 (come il ketoconazolo, l’itraconazolo o il ritonavir) o di un inibitore del CYP2C9 (come il voriconazolo) con bosentan non è raccomandata. Ciclosporina A La somministrazione concomitante di bosentan e di ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando è stata somministrata in concomitanza ciclosporina A, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione di bosentan da solo. Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3-4 volte maggiori di quelle raggiunte con bosentan da solo. Il meccanismo di questa interazione è molto probabilmente una inibizione del trasporto proteina-mediato del bosentan all’interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto alla induzione del CYP3A4 causata da bosentan. Tacrolimus, sirolimus La somministrazione concomitante di tacrolimus o sirolimus e bosentan non è stata studiata nell’uomo, ma la somministrazione concomitante di tacrolimus o sirolimus e bosentan può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla somministrazione concomitante di ciclosporina A. La somministrazione concomitante di bosentan può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l’uso concomitante di bosentan e tacrolimus o sirolimus non è consigliato. I pazienti che necessitano della combinazione devono essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a bosentan e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus. Glibenclamide La somministrazione concomitante di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato del CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell’effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono anch’esse risultate minori del 29%. È stata inoltre osservata un’incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia glibenclamide che bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, che spiegherebbe l’elevata aminotransferasi. Questa combinazione non deve essere usata. Non sono disponibili dati sull’interazione farmaco-farmaco con altre sulfaniluree. Rifampicina In 9 volontari sani, la somministrazione concomitante per 7 giorni di bosentan 125 mg due volte al giorno insieme alla rifampicina, un potente induttore dei CYP2C9 e CYP3A4, riduce le concentrazioni plasmatiche di bosentan del 58%; tale riduzione può raggiungere quasi il 90% in un singolo individuo. Pertanto, è da aspettarsi come risultato una significativa riduzione degli effetti di bosentan quando viene somministrato in concomitanza con la rifampicina. L’uso concomitante di rifampicina e bosentan non è raccomandato. I dati su altri induttori del CYP3A4 come la carbamazepina, il fenobarbitale, la fenitoina e l’erba di San Giovanni non sono disponibili, ma la loro concomitante somministrazione ci si aspetta che porti ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non può essere esclusa una riduzione clinicamente significativa dell’efficacia. Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir) La somministrazione concomitante di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di lopinavir+ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani ha comportato concentrazioni plasmatiche iniziali di bosentan circa 48 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione di bosentan da solo. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione di bosentan da solo. L’inibizione causata dal ritonavir del trasporto proteina-mediato all’interno degli epatociti e l’inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir+ritonavir, o altri inibitori delle protesi potenziati con ritonavir, la tollerabilità di bosentan per il paziente deve essere monitorata. Dopo somministrazione concomitante di bosentan per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite in modo non clinicamente significativo (all’incirca rispettivamente del 14% e del 17%); tuttavia la piena induzione causata da bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e non può essere escluso un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir (vedere paragrafo 4.4). Altri agenti antiretrovirali A causa della mancanza di dati non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri medicinali antiretrovirali disponibili. A causa della marcata epatotossicità di nevirapina, che può sommarsi alla tossicità epatica di bosentan, tale combinazione non è raccomandata. Contraccettivi ormonali La somministrazione concomitante di bosentan 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg diminuisce l’AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione della concentrazione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti. Perciò, a prescindere dalla via di somministrazione (ad esempio in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), i contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati un metodo contraccezione affidabile (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Warfarin La somministrazione concomitante di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia di S-warfarin (un substrato del CYP2C9) che di R-warfarin (un substrato del CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L’esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarin in pazienti affetti da PAHnon ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o della dose di warfarin (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine degli studi clinici). Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarin nel corso degli studi clinici dovuta alle variazioni dell’INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarin e di agenti anticoagulanti orali simili quando si inizia la terapia con bosentan ma si raccomanda di intensificare il monitoraggio del INR soprattutto durante la fase iniziale ed il periodo fino alla titolazione. Simvastatina La somministrazione concomitante di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato del CYP3A4) e del suo metabolita attivo β-idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. L’uso concomitante di simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Deve essere preso in considerazione il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un’eventuale successiva modifica della dose. Ketoconazolo La somministrazione concomitante per 6 giorni di 62,5 mg di bosentan due volte al giorno con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è ritenuto necessario modificare la dose di bosentan. Nonostante non sia stato dimostrato negli studi in vivo, sono previsti aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con gli altri potenti inibitori del CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo o ritonavir). Tuttavia, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione a livello del CYP2C9 quando usano in combinazione un inibitore del CYP3A4, sono esposti ad un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan di elevata entità e di conseguenza a potenziali eventi avversi dannosi. Epoprostenolo I dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC-052-356 [BREATHE-3]), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione bosentan ed epoprostenolo, indicano che dopo singole o ripetute somministrazioni, i valori di C_max e AUC di bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1). Sildenafil La somministrazione concomitante di 125 mg di bosentan due volte al giorno (stato stazionario) e 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (allo stato stazionario) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani, ha determinato una riduzione del 63% dell’AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell’AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante. Tadalafil Bosentan (125 mg due volte al giorno) ha ridotto l’esposizione sistemica a tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la C_max del 27% in seguito alla co-somministrazione di dosi ripetute. Tadalafil non ha influenzato l’esposizione (AUC e C_max) a bosentan o ai suoi metaboliti. Digossina La somministrazione concomitante per 7 giorni di 500 mg di bosentan due volte al giorno con digossina ha diminuito i valori AUC, C_max e C_min della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione può essere l’induzione della glicoproteina-P. È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati effettuati solo su pazienti adulti.

In 20 studi controllati con placebo, condotti per varie indicazioni terapeutiche, sono stati trattati con bosentan 2.486 pazienti a dosaggi giornalieri compresi tra 100 mg e 2000 mg; 1.838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Gli effetti indesiderati sono stati definiti come eventi che si presentano in almeno l’1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza superiore di almeno lo 0,5% a quanto avvenuto nel gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più frequenti sono: cefalea (11,5%), edema/ritenzione dei fluidi (13,2%), test di funzionalità epatica alterati (10,9%) e anemia/calo dell’emoglobina (9,9%). Il trattamento con bosentan è stato associato con aumenti dose-dipendenti delle aminotransferasi epatiche e ad un calo della concentrazione dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4).. Gli effetti indesiderati osservati nei 20 studi controllati con placebo e nell’esperienza post-marketing con bosentan sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a

Il bosentan è stato somministrato in dose singola fino a 2400 mg a soggetti sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da una patologia diversa dall’ipertensione arteriosa polmonare. L’effetto desiderato più comunemente riscontrato è stata la cefalea di intensità lieve-moderata. Un forte sovradosaggio può provocare ipotensione pronunciata con necessità di supporto cardiovascolare attivo. Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio di 10.000 mg di bosentan presi da un paziente maschio adolescente. Il paziente ha avuto sintomi di nausea, vomito, ipotensione, capogiri, sudorazione e visione offuscata. Il paziente si è completamente ripreso entro le 24 ore con supporto cardiovascolare. Nota: il bosentan non viene rimosso dal circolo dalla dialisi.

Gravidanza Studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità, vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di bosentan in gravidanza. Non è ancora noto il rischio potenziale per l’uomo. bosentan è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile Prima di intraprendere un trattamento con bosentan in pazienti di sesso femminile in età fertile, ci si deve accertare che la paziente non sia in stato di gravidanza, che siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i medici devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, bosentan può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, le donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile) come unico metodo di contraccezione, ma ricorrere ad un metodo contraccettivo affidabile addizionale o alternativo. Se ci fosse qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con bosentan e, considerando che l’ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si raccomanda di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con bosentan per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Allattamento I dati provenienti da un caso clinico descrivono la presenza di bosentan nel latte materno a bassa concentrazione. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti del bosentan sui neonati allattati al seno. Non si può escludere un rischio per il lattante allattato al seno. L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con bosentan. Fertilità Studi condotti sugli animali hanno evidenziato effetti a livello dei testicoli (vedere paragrafo 5.3). In uno studio clinico effettuato per valutare l’azione di bosentan sulla funzionalità testicolare in pazienti maschi con PAH, 6 soggetti su 24 (25%) hanno mostrato una diminuzione nella concentrazione dello sperma di almeno il 50% dall’inizio a 6 mesi di trattamento con bosentan. Sulla base di queste evidenze e dei dati preclinici non si può escludere che bosentan possa avere un effetto dannoso sulla spermatogenesi negli uomini. Nei bambini maschi un impatto a lungo termine sulla fertilità dopo il trattamento con bosentan non può essere escluso.