DASATINIB SANDOZ COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina (E460), Lattosio monoidrato, Croscarmellosa sodica, Idrossipropilcellulosa (E463), Magnesio stearato (E470b). Rivestimento della compressa: Polivinile alcool (E1203), Titanio diossido (E171), Talco (E553b), Gliceril monostearato (E471), Sodio laurilsolfato.

Dasatinib Sandoz è indicato per il trattamento di pazienti adulti con: • leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica, di nuova diagnosi; • leucemia mieloide cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato; • leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ e LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia. Dasatinib Sandoz è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici con: • leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica di nuova diagnosi o LMC Ph+ in fase cronica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib; • leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in combinazione con chemioterapia.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Interazioni clinicamente rilevanti Dasatinib è un substrato ed un inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4. Pertanto, c'è un potenziale rischio di interazione con altri medicinali somministrati contemporaneamente che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4 o che ne modulano l'attività (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di medicinali o sostanze che inibiscono fortemente l'attività di CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l'esposizione al dasatinib. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib non è raccomandata la somministrazione contemporanea di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di medicinali che inducono l'attività di CYP3A4 (per es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l'esposizione al dasatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib si deve scegliere la somministrazione contemporanea di medicinali alternativi con minore potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato stesso. Pertanto, si richiede cautela nel somministrare contemporaneamente dasatinib e substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico, quali astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di istamina-2 (H2) antagonisti (per es. famotidina), di inibitori della pompa protonica (per es. omeprazolo) o di alluminio idrossido/magnesio idrossido può ridurre l'esposizione al dasatinib. Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica a dose singola, pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose di partenza raccomandata (vedere paragrafo 5.2). A causa dei limiti di questo studio clinico, si raccomanda cautela nel somministrare dasatinib a pazienti con compromissione epatica. Reazioni avverse importanti Mielosoppressione Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di questi eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ piuttosto che in pazienti con LMC in fase cronica. Nei pazienti adulti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ trattati con dasatinib in monoterapia, si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi 2 mesi ed in seguito ogni mese o secondo le indicazioni cliniche. Nei pazienti adulti e pediatrici con LMC in fase cronica, si deve effettuare ogni 2 settimane un emocromo completo per 12 settimane, in seguito ogni 3 mesi o secondo le indicazioni cliniche. Nei pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con dasatinib in associazione a chemioterapia, l'emocromo completo deve essere eseguito prima dell'inizio di ciascun blocco di chemioterapia e laddove clinicamente indicato. Durante i blocchi di chemioterapia di consolidamento l'emocromo completo deve essere eseguito ogni 2 giorni fino al recupero (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La mielosoppressione è generalmente reversibile e di solito è gestita sospendendo temporaneamente dasatinib o riducendo la dose. Sanguinamento In pazienti con LMC in fase cronica (n=548), 5 pazienti (1%) che hanno ricevuto dasatinib hanno manifestato emorragia di grado 3 o 4. Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata che hanno ricevuto la dose raccomandata di dasatinib (n=304), si è verificata nell'1% dei pazienti grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC). Un caso è stato fatale ed è stato associato a trombocitopenia di grado 4 secondo i Comuni Criteri di Tossicità (CTC). Emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 si è verificata nel 6% dei pazienti con LMC in fase avanzata e generalmente ha richiesto l'interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con LMC in fase avanzata. La maggior parte delle reazioni avverse correlate al sanguinamento in questi pazienti è stata tipicamente associata a trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, le analisi delle piastrine in vitro ed in vivo suggeriscono che il trattamento con dasatinib influisce in modo reversibile sull'attivazione delle piastrine. Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione piastrinica o anticoagulanti. Ritenzione di liquidi Dasatinib è associato a ritenzione di liquidi. Nello studio clinico di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 in 13 pazienti (5%) nel gruppo di trattamento con dasatinib e in 2 pazienti (1%) nel gruppo di trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8). Fra tutti i pazienti con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, si è verificata grave ritenzione di liquidi in 32 pazienti (6%) che hanno ricevuto dasatinib alla dose raccomandata (n=548). Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che hanno ricevuto dasatinib alla dose raccomandata (n=304), è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 nell'8% dei pazienti, inclusi versamento della pleura e pericardico di grado 3 o 4 riportati rispettivamente nel 7% e nell'1% dei pazienti. In questi pazienti, edema polmonare di grado 3 o 4 e ipertensione polmonare sono stati riportati ognuno nell’1% dei pazienti. Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento della pleura come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace. Un versamento della pleura di grado 3 o 4 può richiedere la toracocentesi e l'ossigenoterapia. La ritenzione dei liquidi è stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). I pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno maggiori probabilità rispetto ai pazienti più giovani di avere versamento della pleura, dispnea, tosse, versamento pericardico e insufficienza cardiaca congestizia e devono essere monitorati attentamente. Casi di chilotorace sono stati riportati anche in pazienti che presentavano un versamento pleurico (vedere paragrafo 4.8). Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH) La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata, in associazione al trattamento con dasatinib (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, la PAH è stata segnalata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di patologie cardiopolmonari pre-esistenti all'inizio della terapia con dasatinib. All'inizio del trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio per patologie cardiache o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni, che includono versamento della pleura, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare. Secondo le raccomandazioni per la gestione delle reazioni avverse non ematologiche (vedere paragrafo 4.2), durante questa valutazione, la dose di dasatinib deve essere ridotta oppure la terapia deve essere interrotta. La diagnosi di PAH deve essere presa in considerazione se non venisse trovata alcuna spiegazione, o se non ci fosse alcun miglioramento con la riduzione della dose o l’interruzione della terapia. L’approccio diagnostico deve seguire le linee guida standard. Se la diagnosi di PAH è confermata, dasatinib deve essere interrotto definitivamente. Il follow-up deve essere eseguito secondo le linee guida standard. Nei pazienti con PAH, trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib. Prolungamento dell'intervallo QT I dati in vitro suggeriscono che dasatinib ha il potenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3). Nello Studio di Fase III condotto in 258 pazienti trattati con dasatinib e 258 pazienti trattati con imatinib, affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, con un follow-up minimo di 60 mesi,1 paziente (< 1%) in ogni gruppo ha riportato il prolungamento dell'intervallo QT come reazione avversa. Le variazioni mediane nel QTcF dal basale sono state di 3,0 msec nei pazienti trattati con dasatinib in confronto agli 8,2 msec nei pazienti trattati con imatinib. Un paziente (< 1%) per ciascun gruppo ha avuto un QTcF > 500 msec. In 865 pazienti con leucemia, trattati con dasatinib in studi clinici di Fase II, i cambiamenti medi rispetto al basale dell'intervallo QTc, utilizzando il metodo Fridericia (QTcF), sono stati di 4-6 msec; il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per tutti i cambiamenti medi rispetto al basale è stato < 7 msec (vedere paragrafo 4.8). Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che avevano ricevuto dasatinib in studi clinici, 15 (1%) hanno riportato il prolungamento del QTc come reazione avversa. Ventuno di questi pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec. Dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc. Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina. L'ipopotassiemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di dasatinib. Reazioni avverse cardiache Dasatinib è stato studiato in uno studio clinico randomizzato in 519 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, che includeva pazienti con precedente cardiopatia. In pazienti che assumevano dasatinib sono state riportate reazioni avverse cardiache di insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca, versamento pericardico, aritmie, palpitazioni, QT prolungato e infarto miocardico (anche fatale). Le reazioni avverse cardiache sono state più frequenti nei pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia. Pazienti con fattori di rischio (per es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete) o storia di cardiopatia (per es.: precedente intervento percutaneo coronarico, coronaropatia documentata) devono essere monitorati attentamente per segni clinici o sintomi collegati a disfunzione cardiaca come dolore al petto, respiro corto e diaforesi. Se si sviluppano tali segni o sintomi clinici, si consiglia ai medici di interrompere la somministrazione di dasatinib e di considerare la necessità di un trattamento alternativo specifico per la LMC. Dopo risoluzione, si deve effettuare una valutazione funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib può essere somministrato nuovamente con la dose originale per reazioni avverse da lievi a moderate (≤ grado 2) e ripreso a dosi ridotte per reazioni avverse gravi (≥ grado 3) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che continuano il trattamento devono essere monitorati periodicamente. Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo. Microangiopatia trombotica (TMA) Gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL sono stati associati alla microangiopatia trombotica (TMA), compresi singoli case reports per dasatinib (vedere paragrafo 4.8). Se i risultati di laboratorio o clinici associati alla TMA si verificano in un paziente che riceve dasatinib, il trattamento con dasatinib deve essere interrotto e deve essere completata una valutazione approfondita della TMA, compresa la determinazione dell'attività di ADAMTS13 e la ricerca degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in concomitanza con una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con dasatinib non deve essere ripreso. Riattivazione di epatite B La riattivazione di epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con dasatinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con dasatinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Effetti sulla crescita e sullo sviluppo nei pazienti pediatrici Negli studi clinici pediatrici condotti con dasatinib in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica resistenti/intolleranti a imatinib e in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica naïve al trattamento dopo almeno 2 anni di terapia, eventi avversi correlati al trattamento ed associati alla crescita ossea e allo sviluppo sono stati riferiti in 6 (4,6%) pazienti, uno dei quali è risultato di intensità grave (ritardo di crescita di grado 3). Questi 6 casi includevano ritardata fusione delle epifisi, osteopenia, ritardo di crescita e ginecomastia (vedere paragrafo 5.1). Questi risultati sono di difficile interpretazione nel contesto di malattie croniche come la LMC e richiedono un follow up a lungo termine. Negli studi pediatrici su dasatinib in combinazione con chemioterapia in pazienti pediatrici con LLA Ph+ di nuova diagnosi dopo un massimo di 2 anni di trattamento, sono stati riportati eventi avversi correlati al trattamento associati alla crescita e allo sviluppo osseo in 1 paziente (0,6%). Si trattava di un caso di osteopenia di Grado 1. Negli studi clinici è stato osservato un ritardo di crescita nei pazienti pediatrici trattati con dasatinib (vedere paragrafo 4.8). Dopo un massimo di 2 anni di trattamento, è stata osservata una tendenza verso la diminuzione dell'altezza attesa, allo stesso livello di quella osservata con l'impiego della sola chemioterapia, senza impatto su peso atteso e Indice di Massa Corporea (IMC) e senza associazione con anomalie ormonali o di altri parametri di laboratorio. Si raccomanda un monitoraggio della crescita e dello sviluppo delle ossa nei pazienti pediatrici. Dasatinib Sandoz contiene lattosio e sodio Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmoli di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib Gli studi in vitro indicano che dasatinib è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante di dasatinib e medicinali o sostanze che inibiscono fortemente il CYP3A4 (per esempio: ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l'esposizione a dasatinib. Pertanto, in pazienti che assumono dasatinib non è raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2). A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare l'interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note. Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib Quando dasatinib è stato somministrato dopo 8 somministrazioni giornaliere serali con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l'AUC del dasatinib è stata ridotta dell'82%. Altri medicinali induttori dell'attività del CYP3A4 (per esempio: desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche nota come Erba di San Giovanni) possono anche aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non è raccomandato. In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati medicinali alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica. Con dasatinib, è consentito l'uso concomitante di desametasone, un induttore debole del CYP3A4; si prevede che l'AUC di dasatinib diminuisca approssimativamente del 25% con l'uso concomitante di desametasone, che sembra non sia clinicamente significativo. Istamina-2 (H ₂ ) antagonisti ed inibitori della pompa protonica La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H₂ antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l'esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di dasatinib ha ridotto del 61% l'esposizione a dasatinib. In uno studio su 14 soggetti sani, la somministrazione di una dose singola di 100 mg di dasatinib 22 ore dopo l'assunzione per 4 giorni di una dose da 40 mg di omeprazolo ha ridotto, allo steady state, l'AUC del dasatinib del 43% e la C_max del dasatinib del 42%. Nei pazienti in terapia con dasatinib si deve prendere in considerazione l'uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi Dati non-clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l'uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con dasatinib ha ridotto l'AUC di una dose singola di dasatinib del 55% e la C_max del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di dasatinib non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell'esposizione di dasatinib. Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo dasatinib (vedere paragrafo 4.4). Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato stesso. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato l'AUC e la C_max di esposizione alla simvastatina, un noto substrato del CYP3A4, rispettivamente del 20 e del 37%. Non può essere escluso che l'effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib. Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico (per esempio: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta [ergotamina, diidroergotamina]) devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumono dasatinib (vedere paragrafo 4.4). I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Sommario del profilo di sicurezza I dati sottoelencati riflettono l'esposizione a dasatinib in monoterapia a tutte le dosi testate negli studi clinici (N=2.900), inclusi 324 pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, 2.388 pazienti adulti con LMC o LLA Ph+ in fase cronica o avanzata resistenti o intolleranti a imatinib e 188 pazienti pediatrici. Nei 2.712 pazienti adulti con LMC in fase cronica, LMC in fase avanzata o LLA Ph+, la durata mediana della terapia è stata di 19,2 mesi (range 0 - 93,2 mesi). In uno studio randomizzato in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, la durata mediana della terapia è stata approssimativamente di 60 mesi. La durata mediana della terapia in 1.618 pazienti adulti con LMC in fase cronica è stata di 29 mesi (range 0-92,9 mesi). La durata mediana della terapia in 1.094 pazienti adulti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ è stata di 6,2 mesi (range 0 - 93,2 mesi). Nei 188 pazienti degli studi pediatrici, la durata mediana della terapia è stata di 26,3 mesi (range 0 - 99,6 mesi). Nel sottogruppo di 130 pazienti pediatrici con LMC in fase cronica, trattati con dasatinib, la durata mediana della terapia è stata di 42,3 mesi (range 0,1 - 99,6 mesi). La maggioranza dei pazienti trattati con dasatinib ha sperimentato in un qualunque momento reazioni avverse. In tutta la popolazione dei 2.712 soggetti adulti trattati con dasatinib, 520 pazienti (19%) hanno presentato reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento. Il profilo complessivo di sicurezza di dasatinib nella popolazione pediatrica con LMC Ph+ in fase cronica è risultato simile a quello della popolazione adulta, indipendentemente dalla formulazione, ad eccezione dell'assenza di segnalazione di versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare o ipertensione polmonare nella popolazione pediatrica. Dei 130 soggetti pediatrici con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, 2 (1,5%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento. Riassunto delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, escludendo le anomalie da laboratorio, sono state riportate in pazienti trattati con dasatinib come monoterapia negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing ( Tabella 5 ). Queste reazioni sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-marketing disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 5: Sommario delle reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Molto comune	infezione (tra cui batterica, virale, fungina e non-specificata)
Comune	polmonite (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione delle prime vie respiratorie, infezione da herpes virus (incluso citomegalovirus-CMV), enterocolite, sepsi (inclusi casi non comuni con esiti fatali)
Non nota	riattivazione della epatite B
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	mielosoppressione (incluse anemia, neutropenia, trombocitopenia)
Comune	neutropenia febbrile
Non comune	linfadenopatia, linfocitopenia
Raro	aplasia pura delle cellule della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	ipersensibilità (incluso eritema nodoso)
Raro	shock anafilattico
Patologie endocrine
Non comune	ipotiroidismo
Raro	ipertiroidismo, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	disturbi dell'appetitoa, iperuricemia
Non comune	sindrome da lisi tumorale, disidratazione, ipoalbuminemia, ipercolesterolemia
Raro	diabete mellito
Disturbi psichiatrici
Comune	depressione, insonnia
Non comune	ansia, stato confusionale, labilità affettiva, calo della libido
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Comune	neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiro, disgeusia, sonnolenza
Non comune	sanguinamento del SNC*b, sincope, tremore, amnesia, disturbo dell'equilibrio
Raro	ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni, neurite ottica, paralisi del VII nervo, demenza, atassia
Patologie dell'occhio
Comune	alterazioni della vista (inclusi disturbi della vista, visione offuscata ed acuità visiva ridotta), secchezza oculare
Non comune	compromissione della visione, congiuntivite, fotofobia, lacrimazione aumentata
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune	tinnito
Non comune	perdita dell'udito, vertigine
Patologie cardiache
Comune	insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca*c, versamento pericardico*, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni
Non comune	infarto del miocardio (anche con esito fatale)*, prolungamento del QT all'elettrocardiogramma*, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia, onda T dell'elettrocardiogramma anormale, troponina aumentata
Raro	cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta, arresto cardiaco, intervallo PR dell'elettrocardiogramma prolungato, malattia coronarica, pleuropericardite
Non nota	fibrillazione atriale/flutter atriale
Patologie vascolari
Molto comune	emorragia*d
Comune	ipertensione, vampate
Non comune	ipotensione, tromboflebite, trombosi
Raro	trombosi venosa profonda, embolia, livedo reticularis
Non nota	microangiopatia trombotica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	versamento pleurico*, dispnea
Comune	edema polmonare*, ipertensione polmonare*, infiltrazione polmonare, polmonite, tosse
Non comune	ipertensione arteriosa polmonare, broncospasmo, asma, chilotorace*
Raro	embolia polmonare e infarto polmonare, sindrome da stress respiratorio acuto
Non nota	malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
Comune	sanguinamento gastrointestinale*, colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, infiammazione delle mucose (incluse mucositi/stomatiti), dispepsia, gonfiore addominale, costipazione, alterazione del tessuto molle orale
Non comune	pancreatite (inclusa pancretatite acuta), ulcera del tratto gastroenterico superiore, esofagite, ascite*, ragade anale, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo
Raro	gastroenteropatia protidodisperdente, ileo paralitico, fistola anale
Non nota	emorragia gastrointestinale fatale*
Patologie epatobiliari
Non comune	epatite, colecistite, colestasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rash cutaneoe
Comune	alopecia, dermatite (incluso eczema), prurito, acne, secchezza cutanea, orticaria, iperidrosi
Non comune	dermatosi neutrofila, reazioni di fotosensibilità, alterazione della pigmentazione, pannicolite, ulcera cutanea, eruzioni bollose, alterazioni ungueali, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, patologia dei peli e dei capelli
Raro	vasculite leucocitoclastica, fibrosi della cute
Non nota	Sindrome di Stevens-Johnsonf
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletrico
Comune	artralgia, mialgia, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, spasmo muscolare
Non comune	rabdomiolisi, osteonecrosi, infiammazione muscolare, tendinite, artrite
Raro	fusione ritardata delle epifisih, ritardo di crescitah
Patologie renali e urinarie
Non comune	compromissione renale (inclusa insufficienza nella funzione renale), pollachiuria, proteinuria
Non nota	sindrome nefrotica
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Raro	aborto
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	ginecomastia, disturbo mestruale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	edema perifericog, affaticamento, piressia, edema della facciaj
Comune	astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato*k, brividi
Non comune	malessere, altro edema superficialel
Raro	alterazione dell'andatura
Esami diagnostici
Comune	diminuzione di peso, aumento di peso
Non comune	aumento della creatinin fosfochinasi ematica, gamma-glutamiltransferasi aumentata
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune	contusione

a Include appetito ridotto, sazietà precoce, appetito aumentato. b Include emorragia del sistema nervoso centrale, ematoma cerebrale, emorragia cerebrale, ematoma extradurale, emorragia intracranica, ictus, emorragia subaracnoide, ematoma subdurale ed emorragia subdurale. c Include peptide natriuretico cerebrale aumentato, disfunzione ventricolare, disfunzione del ventricolo sinistro, disfunzione del ventricolo destro, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica,insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, diminuzione della frazione di eiezione ed insufficienza ventricolare, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza ventricolare destra, e ipocinesia ventricolare. d Esclude sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento del SNC; queste reazioni avverse sono riportate rispettivamente sotto patologie gastrointestinali e patologie del sistema nervoso della classificazione per sistemi e organi. e Include eruzione da farmaco, eritema, eritema multiforme, eritrosi, rash esfoliativo, eritema generalizzato, rash genitale,rash cutaneo, milia (cisti miliari), miliaria, psoriasi pustulosa, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustuloso, rash vescicolare, esfoliazionecutanea, irritazione cutanea, eruzione cutanea tossica, orticaria vescicolare ed eruzione vasculitica. f Casi isolati di Sindrome di Stevens-Johnson sono stati riportati durante l'esperienza post-marketing. Non è stato possibile determinare se queste reazioni avverse mucocutanee fossero direttamente correlate a dasatinib o a trattamenti concomitanti. g Dolore muscoloscheletrico segnalati durante o dopo l'interruzione del trattamento. h Frequenza indicata come comune negli studi pediatrici. i edema gravitazionale, edema localizzato, edema periferico. j edema congiuntivale, edema oculare, tumefazione degli occhi, edema delle palpebre, edema della faccia, edema delle labbra, edema maculare, edema della bocca, edema orbitale, edema periorbitale, tumefazione del viso. k sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema gastrointestinale, edema generalizzato, edema, edema da cardiopatia,versamento perirenale, edema postprocedurale, edema viscerale. l gonfiore genitale, edema in sede di incisione, edema genitale, edema del pene, tumefazione del pene, edema dello scroto, tumefazione della cute, edema del testicolo, tumefazione vulvovaginale. * Per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo "Descrizione di reazioni avverse selezionate". Descrizione di reazioni avverse selezionate Mielosoppressione Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di tali eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che in pazienti con LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.4). Sanguinamento Gli eventi di sanguinamento correlati al farmaco, che vanno dalle petecchie e le epistassi all'emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 e sanguinamento del SNC, sono stati riportati in pazienti in terapia con dasatinib (vedere paragrafo 4.4). Ritenzione di liquidi Varie reazioni avverse, come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale, possono essere complessivamente descritte come "ritenzione di liquidi". Nello studio condotto in pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi, eventi di ritenzione di liquidi correlati a dasatinib hanno incluso versamento della pleura (28%), edema superficiale (14%), ipertensione polmonare (5%), edema generalizzato (4%) e versamento pericardico (4%). Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca ed edema polmonare sono stati riportati in < 2% dei pazienti. La percentuale cumulativa di versamento della pleura correlato a dasatinib (tutti i gradi) è stata nel tempo del 10% a 12 mesi, del 14% a 24 mesi, del 19% a 36 mesi, del 24% a 48 mesi e del 28% a 60 mesi. Un totale di 46 pazienti trattati con dasatinib hanno avuto ricorrenti versamenti della pleura. Diciassette pazienti hanno avuto 2 eventi separati, 6 hanno avuto 3 eventi, 18 hanno avuto da 4 a 8 eventi e 5 hanno avuto > 8 episodi di versamenti della pleura. Il tempo mediano di insorgenza del primo versamento della pleura di grado 1 o 2 correlato a dasatinib è stato di 114 settimane (range: da 4 a 299 settimane). Meno del 10% dei pazienti con versamento della pleura ha manifestato versamenti della pleura gravi (grado 3 o 4) correlati a dasatinib. Il tempo mediano della prima insorgenza di versamento della pleura correlato a dasatinib di grado ≥ 3 è stato di 175 settimane (range: da 114 a 274 settimane). La durata mediana di versamento della pleura correlata a dasatinib (tutti i gradi) è stata di 283 giorni (≈40 settimane). Il versamento della pleura è generalmente reversibile e gestito interrompendo il trattamento con dasatinib e usando diuretici o altri appropriati trattamenti di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tra i pazienti con versamento della pleura farmaco-correlato trattati con dasatinib (n=73), in 45 (62%) è stato necessario interrompere la somministrazione e in 30 (41%) ridurre la dose. Inoltre, 34 (47%) hanno assunto diuretici, 23 (32%) hanno ricevuto corticosteroidi, e 20 (27%) hanno assunto sia corticosteroidi che diuretici. Nove (12%) pazienti sono stati sottoposti a toracentesi terapeutica. Il 6% dei pazienti trattati con dasatinib ha interrotto il trattamento a causa di un versamento della pleura farmaco-correlato. Il versamento della pleura non ha compromesso la capacità dei pazienti di ottenere una risposta alla terapia. Tra i pazienti con versamento della pleura trattati con dasatinib, il 96% ha raggiunto una cCCyR, l'82% ha raggiunto una MMR e il 50% ha raggiunto una MR4.5 nonostante le interruzioni o gli aggiustamenti della dose. Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni sui pazienti con LMC in fase cronica e LMC in fase avanzata o LLA Ph+. Casi di chilotorace sono stati segnalati in pazienti che presentavano un versamento pleurico. Alcuni casi di chilotorace si sono risolti con la sospensione, l'interruzione o la riduzione della dose di dasatinib, ma la maggior parte dei casi ha richiesto anche un ulteriore trattamento. Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH) La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata in associazione all'esposizione a dasatinib. In questi casi, la PAH è stata riportata dopo l'inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento. I pazienti che hanno manifestato PAH durante il trattamento con dasatinib, spesso stavano assumendo medicinali concomitanti o avevano altre patologie oltre al tumore di base. Nei pazienti con PAH trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l'interruzione della terapia con dasatinib. Prolungamento del QT Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, un paziente (< 1%) di quelli trattati con dasatinib ha avuto un QTcF > 500 msec dopo un follow-up minimo di 12 mesi (vedere paragrafo 4.4). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi non ci sono stati ulteriori pazienti con un QTcF > 500 msec. In 5 studi clinici di Fase II in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, l'elettrocardiogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 865 pazienti in terapia con dasatinib 70 mg due volte al giorno. L'intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battito cardiaco con il metodo Fridericia. In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la valutazione media dal basale dell'intervallo QTcF è stata di 4-6 msec, con un limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% < 7 msec. Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che hanno ricevuto dasatinib studi clinici, il 15 (1%) ha riportato come reazione avversa un prolungamento del QTc. Ventuno pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cardiache Pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia devono essere monitorati attentamente per segni o sintomi collegati a disfunzione cardiaca e devono essere valutati e trattati appropriatamente (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione della epatite B La riattivazione dell'epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Nello Studio di fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib (durata mediana del trattamento di 30 mesi), l'incidenza del versamento pleurico e dell'insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca è stata più bassa nei pazienti trattati con dasatinib 100 mg una volta al giorno che in quelli trattati con dasatinib 70 mg due volte al giorno. Anche la mielosoppressione è stata riportata meno frequentemente nel gruppo trattato con 100 mg una volta al giorno (vedere sotto Anomalie nei test di laboratorio). La durata mediana della terapia nel gruppo trattato con 100 mg una volta al giorno è stata di 37 mesi (range 1-91 mesi). Le percentuali cumulative delle reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 6a. Tabella 6a: Selezione di reazioni avverse riportate nello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale (LMC in fase cronica con intolleranza o resistenza ad imatinib) a

	Follow up minimo di 2 anni		Follow up minimo di 5 anni		Follow up minimo di 7 anni
	Tutti i gradi	Grado 3/4	Tutti i gradi	Grado 3/4	Tutti i gradi	Grado 3/4
Termine preferito	Percentuale (%) di Pazienti
Diarrea	27	2	28	2	28	2
Ritenzione di liquidi	34	4	42	6	48	7
Edema Superficiale	18	0	21	0	22	0
Versamento della pleura	18	2	24	4	28	5
Edema generalizzato	3	0	4	0	4	0
Versamento pericardico	2	1	2	1	3	1
Ipertensione polmonare	0	0	0	0	2	1
Emoraggia	11	1	11	1	12	1
Sanguinamento gastrointestinale	2	1	2	1	2	1

a Risultati dello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati nella popolazione (n=165) trattata con la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno. Nello studio di fase III per la definizione della dose ottimale in pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+, la durata mediana del trattamento è stata di 14 mesi per LMC in fase accelerata, di 3 mesi per LMC in fase blastica mieloide, di 4 mesi per LMC in fase blastica linfoide e di 3 mesi per LLA Ph+. Le reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 6b. È stato anche studiato un regime di 70 mg due volte al giorno. Il regime di 140 mg una volta al giorno ha mostrato un profilo di efficacia comparabile a quello di 70 mg due volte al giorno ma un profilo di sicurezza più favorevole. Tabella 6b: Selezione di reazioni avverse riportate in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase avanzata e LLA Ph+ a

	140 mg una volta al giornon = 304
	Tutti i gradi	Grado 3/4
Termine preferito	Percentuale (%) di Pazienti
Diarrea	28	3
Ritenzione di liquidi	33	7
Edema Superficiale	15	< 1
Versamento della pleura	20	6
Edema generalizzato	2	0
Insufficienza cardiaca congestizia/ disfunzione cardiacab	1	0
Versamento pericardico	2	1
Edema polmonare	1	1
Emoraggia	23	8
Sanguinamento gastrointestinale	8	6

a Risultati dello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati nella popolazione (n=304) trattata con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno ad un follow-up finale dello studio di 2 anni. b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta ed insufficienza ventricolare. In aggiunta, sono stati condotti due studi per un totale di 161 pazienti pediatrici con LLA Ph+ in cui dasatinib è stato somministrato in combinazione con chemioterapia. Nello studio registrativo, 106 pazienti pediatrici hanno ricevuto dasatinib in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio continuo. Nello studio di supporto, su 55 pazienti pediatrici, 35 hanno ricevuto dasatinib in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio discontinuo (due settimane di trattamento seguite da una a due settimane di riposo) e 20 hanno ricevuto dasatinib in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio continuo. Tra i 126 pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con dasatinib con un regime di dosaggio continuo, la durata media della terapia è stata di 23,6 mesi (range tra 1,4 e 33 mesi). Dei 126 pazienti pediatrici con LLA Ph+ in un regime di dosaggio continuo, 2 (1,6%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno determinato l'interruzione del trattamento. Le reazioni avverse riportate in questi due studi pediatrici con una frequenza ≥ 10% nei pazienti sottoposti ad un regime di dosaggio continuo sono riportate in Tabella 7. Si noti che il versamento pleurico è stato riportato in 7 (5,6%) pazienti in questo gruppo e pertanto non è incluso nella tabella. Tabella 7: Reazioni avverse riportate nel ≥10% dei pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con dasatinib secondo un regime di dosaggio continuo in combinazione con chemioterapia (N=126)a

Reazioni avverse	Tutti i gradi	Percentuale (%) di pazienti
		Grado 3/4
Neutropenia febbrile	27,0	26,2
Nausea	20,6	5,6
Vomito	20,6	4,8
Dolore addominale	14,3	3,2
Diarrea	12,7	4,8
Febbre	12,7	5,6
Cefalea	11,1	4,8
Diminuzione dell'appetito	10.3	4,8
Affaticamento	10,3	0

a Nello studio registrativo, su 106 pazienti totali, 24 pazienti hanno ricevuto la polvere per sospensione orale almeno una volta, 8 dei quali hanno ricevuto esclusivamente la formulazione polvere per sospensione orale. Anomalie nei test di laboratorio Ematologia Nello studio di Fase III su LMC in fase cronica di nuova diagnosi, sono state riportate dopo un follow-up minimo di 12 mesi le seguenti anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 in pazienti trattati con dasatinib: neutropenia (21%), trombocitopenia (19%) e anemia (10%). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono state del 29%, 22% e del 13%, rispettivamente. Nei pazienti trattati con dasatinib con LMC in fase cronica di nuova diagnosi che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente, il recupero si è verificato a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l'interruzione permanente del trattamento si è avuta nell'1,6% dei pazienti dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi la percentuale cumulativa di interruzione permanente dovuta a mielosoppressione di grado 3 o 4 è stata del 2,3%. Nei pazienti con LMC con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia ed anemia) sono state di riscontro comune. Tuttavia, la comparsa di citopenie è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia. La frequenza di anomalie di laboratorio di grado 3 e 4 è presentata nella Tabella 8.Tabella 8: CTC di grado 3/4 anomalie ematologiche nei test di laboratorio in studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatiniba

	Fase cronica (n= 165)b	Fase accelerata (n= 157)c	Fase Blastica Mieloide (n= 74)c	Fase Blastica Linfoide e LLA Ph+ (n= 168)c
	Percentuale (%) dei pazienti
Parametri ematologici
Neutropenia	36	58	77	76
Trombocitopenia	23	63	78	74
Anaemia	13	47	74	44

a Risultati dello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati ad un follow up dello studio di 2 anni. b Risultati dello studio CA180-034 con la dose iniziale raccomandata di100 mg una volta al giorno. c Risultati dello studio CA180-035 con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno. CTC Gradi: neutropenia (Grado 3 ≥ 0,5 - < 1,0 x 109/l, Grado 4 < 0,5 x 109/l); trombocitopenia (Grado 3 ≥ 25 - < 50 x 109/l, Grado 4 < 25 x 109/l); anemia (emoglobina Grado 3 ≥ 65 - < 80 g/l, Grado 4 < 65 g/l). Nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno, le citopenie cumulative di grado 3 o 4, a 2 ed a 5 anni, sono state simili: neutropenia (35% vs. 36%), trombocitopenia (23% vs. 24%) ed anemia (13% vs. 13%). In pazienti che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l'interruzione permanente del trattamento si è avuta nel 5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielosoppressione. Biochimica Nello studio sulla LMC in fase cronica di nuova diagnosi, è stata riportata ipofosfatemia di grado 3 o 4 nel 4% dei pazienti trattati con dasatinib e sono stati riportati in ≤ 1% dei pazienti aumenti di grado 3 o 4 delle transaminasi, della creatinina e della bilirubina dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono state del 7%, le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 di creatinina e bilirubina sono state dell'1% e le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 delle transaminasi sono rimaste 1%. Non si sono verificate interruzioni della terapia con dasatinib a causa di tali parametri biochimici di laboratorio. Follow-up di 2 anni Aumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati nell'1% dei pazienti con LMC (resistenti o intolleranti a imatinib) in fase cronica ma con una aumentata frequenza dall'1 al 7% nei pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+. È stata generalmente gestita con riduzioni o interruzioni delle dosi. Nello studio di Fase III nella LMC in fase cronica per la definizione della dose ottimale, sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina nell'≤ 1% dei pazienti con incidenza similare più bassa nei quattro gruppi in trattamento. Nello studio di fase III nella LMC in Fase avanzata e LLA Ph+ per la definizione della dose ottimale sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina dall'1% al 5% dei pazienti nei vari gruppi di trattamento. Approssimativamente il 5% dei pazienti trattati con dasatinib con livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4 ad un certo punto nel corso dello studio. In genere, non c'è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici. I pazienti che hanno sviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali di calcio. Ipocalcemia, ipopotassiemia e ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono stati riportati in pazienti affetti da LMC in tutte le fasi ma con una frequenza maggiore nella LMC in fase blastica mieloide o linfoide e nella LLA Ph+. Aumenti della creatinina di grado 3 o 4 sono stati riportati in < 1% dei pazienti con LMC in fase cronica e sono stati riportati con una aumentata frequenza dall'1 al 4% dei pazienti con LMC in fase avanzata. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di dasatinib somministrato in monoterapia nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica è stato comparabile con il profilo di sicurezza negli adulti. Il profilo di sicurezza di dasatinib somministrato in combinazione con chemioterapia nei pazienti pediatrici con LLA Ph+ è stato consistente con il profilo di sicurezza già noto negli adulti e con gli effetti attesi dalla chemioterapia, ad eccezione di un più basso tasso di versamenti pleurici nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Negli studi pediatrici sulla LMC, le percentuali delle anomalie dei test di laboratorio sono risultate coerenti con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti. Negli studi pediatrici sulla LLA, le percentuali di anomalie di laboratorio sono risultate in linea con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti, nel contesto di un paziente affetto da leucemia acuta sottoposto ad un regime di chemioterapia di base. Altre popolazioni speciali Sebbene il profilo di sicurezza di dasatinib negli anziani sia simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti dai 65 anni di età in poi hanno più probabilità di presentare reazioni avverse comunemente riportate come affaticamento, versamento della pleura, dispnea, tosse, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore e disturbo dell'appetito e hanno più probabilità di manifestare reazioni avverse meno frequentemente riportate come distensione dell'addome, capogiro, versamento pericardico, insufficienza cardiaca congestizia e calo ponderale e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Le esperienze di sovradosaggio con dasatinib negli studi clinici sono limitate a casi isolati. Il più alto sovradosaggio pari a 280 mg al giorno per una settimana è stato riportato in due pazienti ed ambedue hanno sviluppato una significativa diminuzione della conta piastrinica. Poiché dasatinib è associato a mielosoppressione di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4), i pazienti che ingeriscono una dose maggiore di quella raccomandata devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la mielosoppressione e sottoposti ad un adeguato trattamento di supporto.

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne Sia gli uomini sessualmente attivi che le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Gravidanza Sulla base dei dati sull’uomo, si ritiene che dasatinib possa causare malformazioni congenite inclusi difetti del tubo neurale ed effetti farmacologici tossici sul feto quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dasatinib Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con dasatinib. Se Dasatinib Sandoz è usato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Allattamento Ci sono informazioni insufficienti/limitate sull'escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale. I dati fisico-chimici e farmacodinamico/tossicologici disponibili sul dasatinib indicano escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Dasatinib Sandoz. Fertilità Negli studi sugli animali, la fertilità in ratti maschi e femmine non è risultata alterata dal trattamento con dasatinib (vedere paragrafo 5.3). I medici e gli altri operatori sanitari devono fornire ai pazienti maschi di età appropriata una consulenza sui possibili effetti di dasatinib sulla fertilità e tale consulenza può comprendere la considerazione del deposito del liquido seminale.