VILDAGLIPTIN E METFORMINA KRKA COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa: Idrossipropilcellulosa (E463), Mannitolo (E421), Sodio stearil fumarato (E470a), Magnesio stearato (E470b). Rivestimento della compressa: Ipromellosa (E464), Titanio diossido (E171), Talco (E553b), Glicole Propilenico (E1520), Ferro ossido giallo (E172).

Vildagliptin e metformina Krka è indicato nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, per migliorare il controllo glicemico: - in pazienti che non sono adeguatamente controllati con la sola metformina cloridrato; - in pazienti che sono già stati trattati con una associazione di vildagliptin e metformina cloridrato, somministrate come compresse separate; - in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, compresa l’insulina, quando questi medicinali non forniscono un adeguato controllo glicemico (per i dati disponibili sulle diverse associazioni vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica). Pre-coma diabetico. Insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzionalità renale, come: - disidratazione, - infezione grave, - shock, - somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4). Patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come - insufficienza cardiaca o respiratoria, - recente infarto miocardico, - shock. Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). Intossicazione da alcol acuta, alcolismo. Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Generali Vildagliptin e metformina Krka non è un sostituto dell’insulina nei pazienti insulino-dipendenti e non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1. Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara, ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzionalità renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si raccomanda al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzionalità renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono ridotto pH ematico (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/l) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Funzionalità renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari (vedere paragrafo 4.2). Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 ml/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3). I medicinali concomitanti che possono influenzare la funzione renale, provocare una significativa variazione emodinamica o inibire il trasporto renale e aumentare l’esposizione sistemica alla metformina, devono essere utilizzati con cautela (vedere paragrafo 4.5). Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti con ALT o AST > 3x ULN prima del trattamento, non devono essere trattati con Vildagliptin e metformina Krka (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8). Monitoraggio degli enzimi epatici Con vildagliptin sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite). In questi casi, i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e gli esami di funzionalità epatica (LFT) sono ritornati nella norma dopo la sospensione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Vildagliptin e metformina Krka si devono effettuare esami di funzionalità epatica per conoscere il valore basale del paziente. Durante il trattamento con Vildagliptin e metformina Krka la funzionalità epatica deve essere controllata ogni tre mesi durante il primo anno di trattamento e in seguito periodicamente. I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi devono essere controllati con una seconda valutazione della funzionalità epatica per confermare i risultati e devono essere poi seguiti con frequenti test di funzionalità epatica fino a quando la(le) anormalità ritorna(no) a valori normali. Se l’aumento dei livelli di AST o ALT persiste a 3x ULN o oltre, si raccomanda di sospendere la terapia con Vildagliptin e metformina Krka. I pazienti che sviluppano ittero o altri segni che suggeriscono disfunzione epatica, devono interrompere il trattamento con Vildagliptin e metformina Krka. Dopo la sospensione del trattamento con Vildagliptin e metformina Krka e la normalizzazione dei parametri della funzionalità epatica, il trattamento con Vildagliptin e metformina Krka non deve essere ripreso. Patologie della cute In studi preclinici di tossicologia con vildagliptin sono state riportate lesioni cutanee, incluse eruzione cutanea con vescicole ed ulcerazione, alle estremità delle scimmie (vedere paragrafo 5.3). Benché negli studi clinici non sia stata osservata un’aumentata incidenza di lesioni della cute, c’è stata una limitata esperienza in pazienti con complicanze diabetiche della cute. Inoltre, ci sono state segnalazioni post-marketing di lesioni cutanee bollose ed esfoliative. In conformità alla cura routinaria del paziente diabetico, si raccomanda pertanto il monitoraggio di eventuali patologie della cute, come eruzione cutanea con vescicole ed ulcerazione. Pancreatite acuta L’uso di vildagliptin è stato associato ad un rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta. Nel caso si sospetti pancreatite, vildagliptin deve essere sospeso; se la pancreatite acuta è confermata, vildagliptin non deve essere ripreso. Si deve usare cautela in pazienti con una storia di pancreatite acuta. Ipoglicemia Le sulfoniluree sono note per causare ipoglicemia. I pazienti che ricevono vildagliptin, in associazione con una sulfonilurea, possono essere a rischio di ipoglicemia. Quindi, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea. Interventi chirurgici Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Non sono stati effettuati studi formali di interazione per Vildagliptin e metformina Krka. Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive. Vildagliptin Vildagliptin ha un basso potenziale di interazione quando associato ad altri medicinali. Poiché vildagliptin non è un substrato dell’enzima citocromo P (CYP) 450 e non inibisce o induce gli enzimi CYP 450, non è probabile l’interazione con sostanze attive che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi. I risultati degli studi clinici effettuati con gli antidiabetici orali pioglitazone, metformina e glibenclamide, in associazione con vildagliptin, non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti nella popolazione di riferimento. Studi di interazione tra farmaci effettuati con digossina (substrato della p-glicoproteina) e warfarin (substrato del CYP2C9), in soggetti sani, non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin. Sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina in soggetti sani. In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin. Questa evidenza non è stata tuttavia confermata nella popolazione di riferimento. Associazione con ACE-inibitori Vi può essere un rischio maggiore di angioedema in pazienti che assumono in concomitanza ACE inibitori (vedere paragrafo 4.8). Come per altri antidiabetici orali, l’effetto ipoglicemico di vildagliptin può essere ridotto da alcuni principi attivi, compresi tiazidi, corticosteroidi, medicinali per la tiroide e simpaticomimetici. Metformina Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti di contrasto iodati La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II e diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale. Glucocorticoidi, beta-2-agonisti e diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo del glucosio ematico, particolarmente all'inizio del trattamento. Se necessario, il dosaggio di Vildagliptin e metformina Krka può essere regolato durante la terapia concomitante ed al momento della sua interruzione. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, il dosaggio del farmaco anti-iperglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l'altro medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. L’uso concomitante di medicinali che interferiscono con i normali sistemi di trasporto tubulare renale coinvolti nell’eliminazione renale della metformina (ad es., il trasportatore di cationi organici-2 [OCT2] / gli inibitori della proteina di estrusione multifarmaco e tossine [MATE] quali ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina), possono aumentare l’esposizione sistemica alla metformina.

Riassunto del profilo di sicurezza In studi clinici randomizzati controllati verso placebo, i dati di sicurezza sono stati ottenuti su un totale di 6 197 pazienti esposti a vildagliptin/metformina. Di questi, 3 698 pazienti hanno ricevuto vildagliptin/metformina e 2 499 pazienti hanno ricevuto placebo/metformina. Non sono stati effettuati studi clinici a scopo terapeutico con la combinazione vildagliptin/metformina. È stata comunque dimostrata la bioequivalenza della combinazione vildagliptin e metformina con vildagliptin e metformina somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 5.2). La maggior parte delle reazioni avverse è stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l’interruzione della terapia. Non è stata rilevata alcuna associazione tra le reazioni avverse e l’età, l’etnia, la durata dell’esposizione o la dose giornaliera. L’uso di vildagliptin è associato al rischio di sviluppo di pancreatite. A seguito dell’uso di metformina è stata segnalata acidosi lattica, soprattutto nei pazienti con sottostante compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in studi in doppio-cieco come monoterapia e terapie di associazione aggiuntiva, sono elencate di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Vildagliptin e metformina Krka. Vildagliptin Le informazioni sul sovradosaggio con vildagliptin sono limitate. Sintomi Informazioni sui probabili sintomi di sovradosaggio con vildagliptin sono state desunte da uno studio di tollerabilità a dosi incrementali in soggetti sani, trattati con vildagliptin per 10 giorni. A 400 mg, si sono verificati tre casi di dolore muscolare e casi individuali di parestesia lieve e transitoria, febbre, edema ed un aumento transitorio dei livelli di lipasi. A 600 mg, un soggetto ha sviluppato edema ai piedi e alle mani e un aumento dei livelli di creatin-fosfochinasi (CPK), AST, proteina C-reattiva (CRP) e mioglobina. Altri tre soggetti hanno sviluppato edema ai piedi, con parestesia in due casi. Tutti i sintomi e le anormalità di laboratorio si sono risolte senza trattamento dopo la sospensione del medicinale in studio. Metformina Un grave sovradosaggio di metformina (o il coesistente rischio di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica, che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale. Trattamento Il metodo più efficace per rimuovere la metformina è l'emodialisi. Vildagliptin non può, tuttavia, essere eliminato con l’emodialisi, sebbene lo possa essere il principale metabolita derivato dall’idrolisi (LAY 151). Si raccomanda un trattamento di supporto.

Gravidanza Non esistono dati adeguati relativi all’uso di Vildagliptin e metformina Krka in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali con vildagliptin hanno mostrato una tossicità riproduttiva ad alte dosi. Gli studi sugli animali con metformina non hanno mostrato tossicità riproduttiva. Gli studi con vildagliptin e metformina effettuati su animali non hanno evidenziato teratogenicità, ma effetti fetotossici a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Vildagliptin e metformina Krka non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Gli studi su animali hanno mostrato che sia vildagliptin sia metformina sono escreti nel latte. Non è noto se vildagliptin sia escreto nel latte umano, ma la metformina viene escreta in piccole quantità nel latte umano. Vildagliptin e metformina Krka non deve essere utilizzato durante l’allattamento, sia per il potenziale rischio di ipoglicemia nel neonato dovuto alla metformina, sia per la mancanza di dati nell’essere umano con vildagliptin (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati condotti studi sull’effetto di Vildagliptin e metformina Krka sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).