RAMILOLO CAPSULE RIGIDE

Contenuto della capsula: Lattosio monoidrato Alcol polivinilico Croscarmellosa sodica (E468) Sodio stearil fumarato Cellulosa microcristallina Calcio fosfato dibasico anidro Crospovidone tipo A Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento con film - AquaPolish P giallo: Ipromellosa (E464) Idrossipropilcellulosa (E463) Trigliceridi a media catena Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Involucro della capsula: Titanio diossido (E171) Gelatina Ossido di ferro rosso (E172) [nelle capsule da 10mg/10mg, 10mg/5mg, 5mg/5mg, 5mg/2,5mg] Ossido di ferro giallo (E172) [nelle capsule da 10mg/5mg, 5mg/5mg, 5mg/2,5mg, 2,5mg/2,5mg 2,5mg/1,25mg] Giallo di chinolina (E104) [nelle capsule da 5mg/2,5mg, 2,5mg/2,5mg, 2,5mg/1,25mg] Inchiostro di stampa: Gommalacca (E904) Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico Soluzione di ammoniaca concentrata Idrossido di potassio.

Dosaggi da 2,5 mg/2,5 mg, 5 mg/2,5 mg, 5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg e 10 mg/10 mg: Ramilolo è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione e/o dell’ipertensione con coesistente sindrome cronica coronarica: - in pazienti con malattia cardiovascolare aterotrombotica manifesta (storia di coronopatia o ictus o malattia vascolare periferica) oppure - diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare e/o scompenso cardiaco cronico con ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità dalla fase acuta di infarto miocardico in pazienti con segni clinici di scompenso cardiaco, quando iniziato dopo 48 ore dall'insorgenza dell'infarto miocardico acuto). In pazienti adulti adeguatamente controllati con ramipril e bisoprololo somministrati contemporaneamente allo stesso livello di dose. Dosaggio da 2,5 mg/1,25 mg: Ramilolo è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento della sindrome coronarica cronica (in pazienti con una storia di infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione) e/o insufficienza cardiaca cronica con ridotta funzionalità sistolica ventricolare sinistra in pazienti adulti adeguatamente controllati con ramipril e bisoprololo somministrati in concomitanza allo stesso dosaggio.

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o ad uno qualsiasi degli ACE-inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina) - insufficienza cardiaca acuta o durante episodi di scompenso cardiaco, che richiede una terapia inotropa per via endovenosa - shock cardiogeno - blocco atrio-ventricolare (AV) di secondo o terzo grado (senza un pacemaker) - sindrome del seno malato - blocco seno atriale - bradicardia sintomatica - ipotensione sintomatica - asma bronchiale grave o malattia polmonare ostruttiva cronica grave - forme gravi di malattia occlusiva arteriosa periferica o forme gravi della sindrome di Raynaud - feocromocitoma non trattato (vedere paragrafo 4.4) - acidosi metabolica - anamnesi di angioedema associato ad una precedente terapia con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.4), - angioedema ereditario o idiopatico - secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - l’uso concomitante di Ramilolo con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1) - uso concomitante di terapia con sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5) - stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante (vedere paragrafo 4.4).

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Non refrigerare o congelare.

Tutte le avvertenze e le precauzioni di impiego connesse ad ogni singola componente è applicabile a Ramilolo. Popolazioni particolari Gravidanza La terapia con ACE-inibitori, come ramipril, o antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore/ AIIRAs. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori/AIIRAs deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE-inibizione, specialmente quando l’ACE-inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione arteriosa per esempio in: - pazienti con ipertensione grave; - pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; - pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); - pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; - pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione salina o di fluidi (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); - pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; - durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione salina prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata rispetto al rischio di un sovraccarico di volume). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico Pazienti a rischio di ischemica cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico. Popolazione anziana Vedere paragrafo 4.2. Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con compromissione renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di compromissione della funzionalità renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene. Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE-inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di ramipril. Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) e vildagliptin può comportare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Si deve prestare cautela all’inizio del trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) e vildagliptin in pazienti che assumono già un ACE-inibitore. Nei pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). In caso di angioedema il trattamento con ramipril deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti o ad altri allergeni sono aumentate durante la terapia con ACE-inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di ramipril. Monitoraggio elettrolitico: iperkaliemia È stata osservata iperkaliemia in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori incluso ramipril. Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto solitamente non è significativo nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con funzionalità renale compromessa, età (> 70 anni), diabete mellito non controllato, condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e/o in pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi i sostituti salini), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo anche noto come trimetoprim/sulfametoxazolo e specialmente antagonisti dell’aldosterone o inibitori del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che prendono ACE-inibitori, e si devono monitorare il potassio sierico e la funzionlità renale (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio elettrolitico: iponatriemia È stata osservata la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e la conseguente iponatriemia in alcuni pazienti trattati con ramipril. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia. Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre segnalata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con medicinali che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafo 4.5). Differenze etniche Gli ACE-inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Come altri ACE-inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione arteriosa nelle persone nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ipertensione con un basso livello di renina nella popolazione nera ipertesa. Tosse Con l’uso di ACE-inibitori, è stata segnalata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Combinazione con calcio antagonisti, farmaci antiaritmici di classe I e farmaci antipertensivi ad azione centrale Non è generalmente raccomandata la combinazione di bisoprololo con calcio antagonisti tipo verapamil o diltiazem, farmaci antiaritmici di Classe I e farmaci antipertensivi ad azione centrale (vedere paragrafo 4.5). Interruzione del trattamento Si deve evitare la brusca interruzione della terapia con un beta-bloccante, specialmente nei pazienti con cardiopatia ischemica, in quanto può portare ad un peggioramento transitorio della condizione cardiaca. La posologia deve essere ridotta gradualmente, usando i componenti singoli, idealmente entro un periodo di due settimane e iniziando contemporaneamente la terapia sostitutiva se necessario. Bradicardia Se, durante il trattamento, la frequenza cardiaca a riposo scende sotto i 50 - 55 battiti al minuto e il paziente avverte o manifesta sintomi correlati alla bradicardia, la dose di Ramilolo deve essere ridotta titolando i singoli componenti con una dose appropriata di bisoprololo. Blocco atrio-ventricolare (AV) di primo grado Dato il loro effetto dromotropo negativo, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela ai pazienti con blocco AV di primo grado. Angina di Prinzmetal I beta-bloccanti possono aumentare il numero e la durata degli episodi di angina nei pazienti con angina di Prinzmetal. L’uso di bloccanti selettivo del recettore beta-1 adrenergici è possibile in casi lievi e solo in combinazione con vasodilatatori. Broncospasmo (asma bronchiale, malattie ostruttive delle vie aeree) Nell’asma bronchiale o altre malattie ostruttive del polmone, che possono causare sintomi, si deve somministrare una terapia concomitante broncodilatatrice. Occasionalmente, si può verificare un aumento della resistenza delle vie aeree quando i beta-bloccanti sono usati in pazienti con asma, pertanto la dose di farmaci stimolanti del recettore beta-2 adrenergico può dover essere aumentata. Pazienti diabetici Si consiglia cautela quando Ramilolo è usato in pazienti con diabete mellito con ampie fluttuazioni dei valori di glucosio ematico. I sintomi dell’ipoglicemia possono essere mascherati dai beta-bloccanti. Digiuno rigoroso Si consiglia cautela nei pazienti a digiuno rigoroso. Malattia occlusiva delle arterie periferiche Può verificarsi un peggioramento dei sintomi con i beta-bloccanti, specialmente all’inizio della terapia. Anestesia In pazienti che si sottopongono ad anestesia generale, il blocco dei recettori beta adrenergici riduce l’incidenza di aritmie e ischemia miocardica durante l’induzione dell’anestesia e l’intubazione, così come nel periodo post-operatorio. È attualmente raccomandato il mantenimento del blocco dei recettori beta adrenergici nel periodo peri-operatorio. L’anestesista deve essere a conoscenza del blocco dei recettori beta adrenergici a causa della potenziale interazione con altri farmaci, che può comportare bradiaritmie, un’attenuazione della tachicardia riflessa e una ridotta capacità riflessa di compensare la perdita di sangue. Se si ritiene necessario interrompere la terapia con beta-bloccanti prima dell’operazione, questa deve essere effettuata gradualmente e completata circa 48 ore prima dell’anestesia. Nei pazienti che si sottopongono ad un intervento chirurgico maggiore o durante anestesia con agenti che inducono ipotensione, ramipril può bloccare la formazione di angiotensina II a seguito di un rilascio compensativo di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata dovuta a questo meccanismo, si può prendere in considerazione una correzione tramite espansione del volume. Psoriasi In pazienti con psoriasi o con una storia di psoriasi si devono somministrare beta-bloccanti solo dopo attenta valutazione dei benefici contro i rischi. Feocromocitoma Nei pazienti con noto o sospetto feocromocitoma si deve somministrare bisoprololo sempre in combinazione con un bloccante del recettore alfa-adrenergico. Tireotossicosi Il trattamento con bisoprololo può mascherare i sintomi della tireotossicosi. Insufficienza cardiaca Non c’è esperienza terapeutica con bisoprololo nel trattamento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con le seguenti patologie e condizioni: • diabete mellito insulino-dipendente (tipo I), • grave compromissione della funzionalità renale, • grave compromissione della funzionalità epatica, • cardiomiopatia restrittiva, • cardiomiopatia congenita, • malattia valvolare organica emodinamicamente significativa, • infarto miocardico negli ultimi 3 mesi. Lattosio Ramilolo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Ramilolo contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Sacubitril/Valsartan L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo aver preso l’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo aver assunto l’ultima dose di ramipril. Trattamenti extracorporei Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici che hanno carica negativa come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad es. membrane di poliacrilonitrile), oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato, sono controindicati a causa dell’aumentato rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una diversa classe di farmaci antipertensivi. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, o sostituti salini contenenti potassio Sebbene di solito il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, si può verificare iperkaliemia in alcuni pazienti trattati con ramipril. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene, o amiloride), gli integratori a base di potassio, o sostituti salini contenenti potassio possono comportare un incremento significativo del potassio sierico. Si deve inoltre prestare attenzione quando ramipril è co-somministrato con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/ sulfametoxazolo), poiché è noto che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio come l’amiloride. Pertanto, la combinazione di ramipril con i farmaci sopra citati non è raccomandata. Se è comunque indicato l'uso concomitante, devono essere usati con cautela e monitorando frequentemente il potassio sierico. Ciclosporina Si può verificare iperkaliemia durante l’uso concomitante di ACE-inibitori con ciclosporina. Si raccomanda di monitorare il potassio sierico. Eparina Si può verificare iperkaliemia durante l’uso concomitante di ACE-inibitori con eparina. Si raccomanda di monitorare il potassio sierico. Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcol, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina) Si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico È aumentato il rischio di reazioni ematologiche. Sali di litio L’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere monitorati. Farmaci antidiabetici inclusa insulina La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicinali antidiabetici può causare un aumento dell’effetto di riduzione del glucosio ematico con il rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane del trattamento combinato e in pazienti con compromissione renale. La somministrazione concomitante di bisoprololo con insulina e farmaci antidiabetici orali può aumentare l’effetto di riduzione del glucosio ematico. Il blocco dei recettori beta-adrenergici può mascherare i sintomi di ipoglicemia. Si raccomanda il monitoraggio del glucosio ematico. Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico La somministrazione simultanea di Ramilolo con farmaci antinfiammatori non steroidei (per es. acido acetil salicilico a dosaggi antinfiammatori, inibitori selettivi della COX-2 e FANS non selettivi) può attenuare l’effetto antipertensivo di bisoprololo e di ramipril. Inoltre, il trattamento concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. L'associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia di associazione, e periodicamente da lì in avanti. Racecadotril: inibitori di mTOR L’uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici La somministrazione concomitante di ACE-inibitori con certi medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può comportare una ulteriore riduzione della pressione arteriosa. La somministrazione concomitante di bisoprololo con anestetici può portare ad un’attenuazione della tachicardia riflessa e ad un aumento del rischio di ipotensione. Simpaticomimetici Farmaci beta-simpaticomimetici (ad es. isoprenalina, dobutamina): l’associazione con bisoprololo può ridurre l’effetto di entrambi i farmaci. Farmaci simpaticomimetici che attivano sia i recettori beta-adrenergici che i recettori alfa-adrenergici (ad es. norepinefrina, epinefrina): l’associazione con bisoprololo può rivelare l’effetto vasocostrittore di questi agenti mediato dall’alfa-adrenocettore, portando ad un aumento della pressione arteriosa e ad una esacerbazione della claudicatio intermittens. Tali interazioni sono considerate più probabili con beta-bloccanti non selettivi. I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori. Antipertensivi ad azione centrale come clonidina e altri (ad ed. metildopa, moxonidina, rilmenidina) L’uso concomitante di antipertensivi ad azione centrale può peggiorare l’insufficienza cardiaca diminuendo il tono simpatico centrale (ridotta frequenza cardiaca e gittata cardiaca, vasodilatazione). L’interruzione improvvisa del trattamento, specialmente prima della riduzione della dose del beta-bloccante, può aumentare il rischio di ipertensione di rimbalzo. Farmaci antiaritmici di classe I (ad es. chinidina, disopiramide; lidocaina, fenitoina; flecainide, propafenone) L’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato e l’effetto inotropo negativo aumentato. Calcio antagonisti del tipo verapamil e in misura minore del tipo diltiazem Influenzano negativamente la contrattilità e la conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil nei pazienti in trattamento con beta-bloccanti può comportare una profonda ipotensione e un blocco atrio-ventricolare. Calcio antagonisti del tipo diidropiridinici come felodipina e amlodipina L’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione, e non si può escludere un incremento del rischio di un ulteriore deterioramento della funzione della pompa ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca. Farmaci antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) L’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato. Farmaci parasimpaticomimetici L’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare e il rischio di bradicardia. Agenti beta-bloccanti per uso topico (ad es. colliri per il trattamento del glaucoma) L’uso concomitante può potenziare gli effetti sistemici di bisoprololo. Glicosidi digitalici È ridotta la frequenza cardiaca, è aumentato il tempo di conduzione atrio-ventricolare. Meflochina È aumentato il rischio di bradicardia. Inibitori delle monoamminossidasi (tranne gli inibitori MAO-B) È potenziato l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti ma anche rischio di crisi ipertensive.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni al bisoprololo includono mal di testa, capogiro, peggioramento dell’insufficienza cardiaca, ipotensione, estremità fredde, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, stipsi, astenia e stanchezza. Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all’ipotensione. Reazioni avverse gravi includono angioedema, iperkaliemia, compromissione renale o epatica, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi. Tabella delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante gli studi clinici e/o l’utilizzo dopo la commercializzazione con bisoprololo o ramipril somministrati separatamente ed elencati usando la classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA e secondo la seguente frequenza: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

MedDRA	Effetti indesiderati	Frequenza
Classificazione per sistemi e organi		Bisoprololo	Ramipril
Infezioni ed infestazioni	Rinite	Rara	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Eosinofilia	-	Non comune
	Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4)	-	Rara
	Pancitopenia	-	Non nota
	Leucopenia	-	Rara
	Neutropenia (vedere paragrafo 4.4)	-	Rara
	Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4)	-	Rara
	Anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di G-6PDH	-	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5)	-	Non nota
	Iperkaliemia, reversibile con l’interruzione del trattamento	-	Comune
	Iponatriemia	-	Non nota
	Anoressia, diminuzione dell’appetito	-	Non comune
Disturbi psichiatrici	Umore alterato	-	Non comune
	Disturbo del sonno	Non comune	Non comune
	Depressione	Non comune	-
	Incubi, allucinazioni	Rara	-
	Confusione	-	Molto rara
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Comune	Comune
	Capogiro	Comune	Comune
	Vertigine	-	Non comune
	Disgeusia	-	Non comune
	Parestesia	-	Non comune
	Sonnolenza	-	Non comune
	Ischemia cerebrale inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio	-	Non nota
	Sincope	Rara	Comune
Patologie dell'occhio	Compromissione della visione	-	Non comune
	Ridotto flusso lacrimale (da considerare se il paziente porta le lenti a contatto).	Rara	-
	Congiuntivite	Molto rara	Rara
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Tinnito	-	Rara
	Disturbi dell’udito	Rara	Rara
Patologie cardiache	Palpitazioni	-	Non comune
	Tachicardia	-	Non comune
	Bradicardia	Molto comune	-
	Peggioramento dell’insufficienza cardiaca	Comune	-
	Disturbi della conduzione AV	Non comune	-
	Aritmia	-	Non comune
	Angina pectoris	-	Non comune
	Infarto miocardico probabilmente secondario ad eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)	-	Non comune
Patologie vascolari	Ipotensione ed effetti correlati all’ipotensione	Comune	Comune
	Sensazione di freddo o intorpidimento delle estremità	Comune	-
	Ipotensione ortostatica	Non comune	Comune
	Vasculite	-	Rara
	Rossore	-	Non comune
	Fenomeno di Raynaud	-	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	-	Comune
	Dispnea	-	Comune
	Broncospasmo incluso peggioramento dell’asma	Non comune	Non comune
	Bronchite	-	Comune
	Sinusite	-	Comune
	Congestione nasale	-	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	Comune	Comune
	Stipsi	Comune	Non comune
	Diarrea	Comune	Comune
	Nausea	Comune	Comune
	Vomito	Comune	Comune
	Dispepsia	-	Comune
	Bocca secca	-	Non comune
	Pancreatite	-	Molto rara
	Stomatite aftosa	-	Non nota
	Glossite	-	Rara
Patologie epatobiliari	Epatite sia citolitica o colestatica	Rara	Non nota
	Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata	-	Non comune
	Ittero colestatico	-	Rara
	Danno epatocellulare	-	Rara
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	-	Comune
	Prurito	-	Non comune
	Angioedema della faccia, dell’estremità, delle labbra, delle membrane mucose, della lingua, della glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4)	-	Non comune
	Orticaria	-	Rara
	Reazione di fotosensibilità	-	Molto rara
	Iperidrosi	-	Non comune
	Reazioni di ipersensibilità (prurito, arrossamento, eruzione)	Rara	-
	Aggravamento della psoriasi	-	Non nota
	Eritema multiforme	-	Non nota
	Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens Johnson	-	Non nota
	Psoriasi, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, alopecia	Molto rara	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari	Non comune	Comune
	Debolezza muscolare	Non comune	-
	Artralgia	-	Non comune
	Mialgia	-	Comune
Patologie renali e urinarie	Insufficiena renale	-	Non comune
	Insufficiena renale acuta	-	Non comune
	Aumento della produzione di urina	-	Non comune
	Peggioramento della proteinuria preesistente	-	Non comune
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Disfunzione erettile	-	Non comune
	Disturbi della potenza	Rara	-
	Diminuzione della libido	-	Non comune
	Ginecomastia	-	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Comune	Comune
	Stanchezza	Comune	Comune
	Dolore al petto	-	Comune
	Edema periferico	-	Non comune
	Piressia	-	Non comune
Esami diagnostici	Aumento dell'urea ematica	-	Non comune
	Aumento della creatinina ematica	-	Non comune
	Aumento degli enzimi epatici	Rara	Non comune
	Aumento della bilirubina ematica	-	Non comune
	Aumento dei trigliceridi	Rara	-
	Diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito (vedere paragrafo 4.4)	-	Rara
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo.	-	Non nota
Patologie endocrine	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	-	Non nota

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo web https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con Ramilolo nell’uomo. Bisoprololo Sintomi In generale i segni attesi più comuni in caso di sovradosaggio di un beta-bloccante sono bradicardia, ipotensione, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Ad oggi sono stati segnalati solo pochi casi di sovradosaggio (massimo: 2000 mg) con bisoprololo in pazienti che soffrivano di ipertensione e/o malattia coronarica che hanno mostrato bradicardia e/o ipotensione; tutti i pazienti si sono ristabiliti. È presente un’ampia variabilità interindividuale nella sensibilità ad una singola dose elevata di bisoprololo e i pazienti affetti da insufficienza cardiaca sono probabilmente molto sensibili. Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con bisoprololo deve essere interrotto e deve essere somministrata una terapia di supporto e sintomatica. Dati limitati suggeriscono che bisoprololo è difficilmente dializzabile. Sulla base delle azioni farmacologiche attese e delle raccomandazioni per altri beta-bloccanti, devono essere prese in considerazione le seguenti misure generali, quando giustificato clinicamente. Bradicardia: somministrare atropina per via endovenosa. Se la risposta è inadeguata, può essere somministrata con cautela isoprenalina o un altro farmaco con proprietà cronotrope positive. In alcune circostanze può essere necessario l’inserimento di un pacemaker transvenoso. Ipotensione: devono essere somministrati liquidi e vasopressori per via endovenosa. Può essere utile la somministrazione di glucagone per via endovenosa. Blocco atrio-ventricolare (di secondo o terzo grado): i pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati con isoprenalina per infusione o sottoposti ad applicazione transvenosa di pacemaker. Peggioramento acuto dell’insufficienza cardiaca: somministrare per via endovenosa diuretici, farmaci inotropi, vasodilatatori. Broncospasmo: somministrare una terapia broncodilatatoria come isoprenalina, farmaci beta2-simpaticomimetici e/o aminofillina. Ipoglicemia: somministrare glucosio per via endovenosa. Ramipril Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazioni elettrolitiche, e insufficienza renale. Trattamento I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione primaria (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di farmaci agonisti del recettore alfa1-adrenergico o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.

Gravidanza Sulla base dei dati disponibili sui monocomponenti, Ramilolo non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Bisoprololo Il bisoprololo manifesta effetti farmacologici che possono provocare effetti dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato (possono verificarsi una ridotta perfusione placentale associata con ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto o parto prematuro e effetti avversi (ad es. ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato). Se è necessaria la terapia con bloccanti del recettore beta-adrenergico, sono preferibili i bloccanti selettivi del recettore beta1-adrenergico. Bisoprololo non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Se il trattamento con bisoprololo è considerato necessario, devono essere monitorati sia il flusso ematico utero-placentare e la crescita fetale. In caso di effetti nocivi sulla gravidanza o sul feto si deve considerare l’impiego di un trattamento alternativo. Il neonato deve essere attentamente monitorato. In genere i sintomi di ipoglicemia e bradicardia si manifestano entro i primi 3 giorni. Ramipril L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico del cranio e della funzionalità renale. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione(vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Ramilolo non è raccomandato durante l’allattamento.Non è noto se il bisoprololo sia escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allatamento al seno non è raccomandato durante la somministrazione di bisoprololo. Siccome non sono disponibili informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento al seno, ramipril non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza più consolidati durante l'allattamento al seno, specialmente nel caso di un neonato o di un nato prematuro. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità con l’uso di Ramilolo.