ROSUVASTATINA E EZETIMIBE SANDOZ COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato, Croscarmellosa sodica (E468), Povidone, Sodio laurilsolfato (E487), Cellulosa microcristallina (tipo 102), Ipromellosa 2910 (E464), Silice colloidale anidra, Magnesio stearato (E470). Rivestimento della compressa Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 5mg/10mg - Opadry Giallo 02F220026 che consiste di: Ipromellosa 2910 (E464), Macrogol 4000 (E1521), Titanio diossido (E171), Ossido di ferro giallo (E172), Talco (E553b), Ossido di ferro rosso (E172). Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 10mg/10mg - Opadry Beige 02F270003 che consiste di: Ipromellosa 2910 (E464), Titanio diossido (E171), Ossido di ferro giallo (E172), Macrogol 4000 (E1521), Talco (E553b). Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 20mg/10mg - VIVACOAT PC-2P-308 che consiste di: Ipromellosa 6 (E464), Titanio diossido (E171), Talco (E553b), Macrogol 4000 (E1521), Ossido di ferro giallo (E172). Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 40 mg/10mg - Opadry Bianco 0Y-L-28900 che consiste di: Lattosio monoidrato, Ipromellosa 2910 (E464), Titanio diossido (E171), Macrogol 4000 (E1521).

Ipercolesterolemia primaria Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz è indicato, in aggiunta alla dieta, per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria, come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con rosuvastatina ed ezetimibe somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell’associazione fissa, ma come prodotti separati. Prevenzione di eventi cardiovascolari Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari come terapia sostitutiva in pazienti con malattia coronarica (CHD) e storia di sindrome coronarica acuta (ACS), che sono adeguatamente controllati con rosuvastatina ed ezetimibe somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell’associazione fissa, ma come prodotti separati.

• ipersensibilità ai principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN) (vedere paragrafo 4.4); • durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6); • compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2); • in pazienti con miopatia (vedere paragrafo 4.4); • in pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione di sofosbuvir / velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5); • in pazienti che assumono contestualmente ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). La dose da 40 mg/10mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono: • compromissione renale moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min); • Ipotiroidismo; • storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; • storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; • abuso di alcool; • condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina; • pazienti Asiatici; • uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase post-marketing, la frequenza di rabdomiolisi associata a rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg. Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con la somministrazione di ezetimibe nella fase post-marketing. Non si può escludere un’ interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in monoterapia e con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di questa patologia. Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o questa viene confermata dai livelli di creatinchinasi, Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz e qualunque agente conosciuto per essere associato ad alti rischi di rabdomiolisi che il paziente sta assumendo contemporaneamente, deve essere interrotto immediatamente. Tutti i pazienti sono invitati a riportare prontamente qualunque dolore muscolare inspiegato, dolorabilità o debolezza (vedere paragrafo 4.8). In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Dosaggio della creatinchinasi Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al valore basale (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: • compromissione renale; • Ipotiroidismo; • storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; • storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; • abuso di alcool; • età > 70 anni; • casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2); • uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al valore basale (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, la ripresa della terapia con rosuvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere riconsiderata utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali e da creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine. Negli studi clinici la somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica nel piccolo numero di pazienti trattati,. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L’uso concomitante della dose da 40 mg di rosuvastatina con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Acido fusidico Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz non deve essere co-somministrato insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento a base di statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e in associazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia a base di statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, laddove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, per esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz in concomitanza con acido fusidico sarà presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti epatici In studi clinici di co-somministrazione controllati condotti in pazienti che ricevono ezetimibe con una statina sono stati segnalati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3x il limite superiore della norma [ULN]). Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il limite superiore della norma. Nella fase di post-marketing, la frequenza riportata di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz. A causa degli effetti non noti relativi all’aumento dell’esposizione all’ezetimibe, Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (vedere paragrafo 5.2). Malattie epatiche e alcol Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz deve essere utilizzato con cautela in pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno una storia di malattie epatiche. Effetti renali In pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare da 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più tubulare in origine, rilevata da test con strisce reattive (dipstick), e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria o intermittente. La proteinuria non sembra essere predittiva di malattie renali acute o progressive (vedere paragrafo 4.8). Nella fase di post-marketing, la frequenza riportata di eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Come misura di follow-up deve essere considerata una valutazione della funzione renale dei pazienti trattati con una dose di 40 mg. Malattia polmonare interstiziale Sono stati riportati casi eccezionali di malattie polmonari interstiziali con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa malattia si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze cliniche suggeriscono che le statine come classe di farmaci aumentino il glucosio nel sangue, e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possano indurre un livello di iperglicemia che richiede un trattamento clinico appropriato per il diabete. In ogni caso, questo rischio è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine, e perciò non dovrebbe essere considerato come una ragione per interrompere il trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere clinicamente e biochimicamente monitorati secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER la frequenza complessiva riferita per il diabete mellito è stata di 2,8% per la rosuvastatina e 2,3% per il placebo, per lo più in pazienti con glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l. Anticoagulanti Se Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz è aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Ciclosporina: vedere paragrafi 4.3 e 4.5. Fibrati La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrata con fibrati non sono state stabilite (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5). Se si sospetta colelitiasi nei pazienti trattati con Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz e fenofibrato, si consigliano ulteriori analisi alla colecisti e l’interruzione della terapia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Inibitori delle proteasi Un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina è stato osservato in soggetti a cui era stata somministrata la rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. È necessario considerare sia il beneficio della riduzione dei lipidi tramite l’uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina all’inizio del trattamento e nella fase di aggiustamento della dose nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con alcuni inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che la dose non sia aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Gravi reazioni avverse cutanee Con rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali,. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l'uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz, il trattamento con rosuvastatina non deve essere ripreso in questo paziente in nessun momento. Etnia Studi farmacocinetici sulla rosuvastatina mostrano un aumento nell’esposizione di soggetti Asiatici rispetto ai Caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz in soggetti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite, perciò il suo utilizzo è sconsigliato in questa fascia di età. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Controindicazioni Ciclosporina: La co-somministrazione di Rosuvastatina e Ezetimibe Sanodz con ciclosporina è controindicata a causa della presenza di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3). Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati in media 7 volte più alti di quelli osservati in volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina. Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina >50 ml/min in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (range tra 2,3 e 7,9) della AUC media dell’ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17). Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con insufficienza renale severa in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, ha mostrato un’esposizione 12 volte maggiore dell’ezetimibe totale rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio in crossover a due periodi su 12 individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg, al settimo giorno ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (range da riduzione del 10% a incremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Combinazioni non raccomandate Inibitori delle proteasi: sebbene l’effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante di un inibitore delle proteasi può incrementare fortemente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere la tabella al paragrafo 4.5). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) in volontari sani è stata associata a un incremento di 3 e 7 volte rispettivamente dell’AUC e della C_max della rosuvastatina. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori di proteasi può essere considerato dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). Inibitori dei trasportatori proteici La rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di anioni organici di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz con medicinali che siano inibitori di questi trasportatori proteici può determinare un aumento nella concentrazione plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della C_max e dell’AUC della rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di gemfibrozil ha determinato un aumento modesto delle concentrazioni di ezetimibe (circa 1,7 volte). In base ai dati ottenuti da studi specifici di interazione non ci si aspetta alcuna interazione farmacocinetica rilevante con il fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. L’uso concomitante di fenofibrato ha determinato un aumento modesto delle concentrazioni di ezetimibe (circa 1,5 volte). Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e altri prodotti ipolipemizzanti (> o uguali a 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono produrre miopatia quando presi singolarmente. In pazienti trattati con fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente a cui sono somministrati ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La co-somministrazione di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile e per questo causare colelitiasi. In studi condotti sugli animali, l’ezetimibe ha indotto un aumento in alcuni casi del colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie animali (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso. La dose da 40 mg/10 mg è controindicata con l’uso concomitante di un fibrato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Acido fusidico: gli studi di interazione tra rosuvastatina e acido fusidico non sono stati condotti. Il rischio di miopatia compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Altre interazioni Antiacido: la co-somministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente idrossido di alluminio e magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato mitigato quando l’antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata. La co-somministrazione con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. La diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa. Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell’AUC_0-t e del 30% nella C_max della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall’incremento nella motilità intestinale dovuto all’eritromicina. Enzimi del citocromo P450: risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni fra farmaci che derivino dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata tra la rosuvastatina ed il fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o il ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Studi preclinici hanno mostrato che l’ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra l’ezetimibe e farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o l’N-acetiltransferasi. Antagonisti della vitamina K: come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un incremento progressivo del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (per esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un incremento dell’indice internazionale normalizzato (INR). L’interruzione del trattamento o la diminuzione graduale del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In questi casi è consigliato un appropriato monitoraggio dell’INR. In uno studio condotto su 12 individui adulti sani di sesso maschile la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo della protrombina Tuttavia, si sono verificati casi post-marketing di un aumento dell’INR in pazienti a cui è stato somministrato ezetimibe in aggiunta a warfarin e a fluindione. Se Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz viene somministrato in aggiunta al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario monitorare in maniera appropriata l’INR (vedere paragrafo 4.4). Contraccettivi orali/ terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso concomitante di rosuvastatina e dei contraccettivi orali ha determinato un incremento dell’AUC dell’etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su soggetti che assumono rosuvastatina e TOS, perciò simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne in studi clinici ed è stata ben tollerata. In studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel). Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina determina la riduzione dell’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe e ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), dovuta dall’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina, può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ezetimibe/rosuvastatina: l’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC della rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici (vedere la Tabella riportata più avanti). Non è possibile escludere un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor: Ticagrelor può influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene l’esatto meccanismo non sia noto, in alcuni casi, la cosomministrazione di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato una diminuzione della funzionalità renale, un aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. Altri prodotti medicinali: Digossina In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina. In studi clinici di interazione l’ezetemibe non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica del dapsone, del destrometorfano, della digossina, del glipizide, del tolbutamide o del midazolam, durante la cosomministrazione. La cimetidina, co-somministrata con l’ezetimibe non ha effetti sulla biodisponibilità dell’ezetimibe. Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere la Tabella riportata più avanti): quando è necessario co-somministrare la rosuvastatina con altri farmaci noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, la dose deve essere aggiustata. Iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno se è previsto un aumento nell’esposizione alla rosuvastatina (AUC) di circa 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda i 40 mg al giorno quando assunta senza interazioni con altri medicinali, per esempio 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte). Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati

Regime posologico del farmaco interagente	Regime posologico della rosuvastatina	Modifica nell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg -100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg dose singola	7.4 -volte ↑
Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi	10 mg OD, 10 giorni	7.1-volte ↑
Darolutamide 600 mg BID, 5 giorni	5 mg, dose singola	5.2-volte ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni	5 mg dose singola	3.8-volte ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	10 mg, dose singola	3.1-volte ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni	10 mg, dose singola	2.8-volte ↑
Velpatasvir 100 mg OD	10 mg, dose singola	2.7-volte ↑
Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni	5 mg, dose singola	2.6-volte ↑
Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD, 11 giorni	10 mg, dose singola	2.3-volte ↑
Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	5 mg OD, 7 giorni	2.2-volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	20 mg OD, 7 giorni	2.1-volte ↑
Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita da 75 mg a 24 ore	20 mg, dose singola	2-volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	1.9-volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1.6-volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	10 mg OD, 7 giorni	1.5-volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni	10 mg, dose singola	1.4-volte ↑
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1.4-volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1.4-volte ↑**
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni	10 mg, OD, 14 giorni	**1.2-volte ↑
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni	10 mg, dose singola	↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni	40 mg, 7 giorni	↔
Silimarina 140 mg TID, 5 giorni	10 mg, dose singola	↔
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni	10 mg, 7 giorni	↔
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni	20 mg, dose singola	↔
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	↔
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni	80 mg, dose singola	↔
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	80 mg, dose singola	20% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni	20 mg, dose singola	47% ↓

* Dati forniti come variazione di X volte che rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina presa da sola. I dati forniti con una variazione% rappresentano la% di differenza rispetto alla rosuvastatina presa da sola. L’incremento è indicato con il simbolo “↑”, nessun cambiamento con il simbolo “↔”, mentre la diminuzione con il simbolo “↓”. ** Diversi studi di interazione sono stati eseguiti a differenti dosaggi di rosuvastatina; la tabella mostra i rapporti più significativi. OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto il trattamento a causa di queste reazioni avverse. Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, è stato somministrato ezetimibe 10 mg al giorno da solo a 2396 pazienti, insieme ad una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Anche in questi casi le reazioni avverse sono state per lo più lievi e transitorie. L’incidenza totale degli effetti indesiderati è stata simile nei pazienti trattati con ezetimibe e con il placebo. In modo simile, la percentuale di interruzione dovuta a reazioni avverse tra ezetimibe e placebo è stato comparabile. Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come di seguito: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per organi e sistemi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia²		Trombocitopenia5
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema²		Ipersensibilità (incluso rash, orticaria, anafilassi e angioedema)5
Patologie endocrine	Diabete melito1,2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Appetito ridotto³
Disturbi psichiatrici					Depressione2,5
Patologie del sistema nervoso	Cefalea2,4, capogiro²	Parestesia4		Polineuropatia², perdita di memoria²	Neuropatia periferica², disturbi del sonno (inclusi insomnia e incubi)², vertigini5, parestesia5, miastenia gravis
Patologie dell’occhio					miastenia oculare
Patologie vascolari		Vampata di calore³, Ipertensione³
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse³			Tosse², dispnea2,5
Patologie gastrointestinali	Stipsi², nausea², dolore addominale 2,3, diarrea³, flatulenza³	dispepsia³, malattia da reflusso gastroesofago³, nausea³, bocca secca4, gastrite	pancreatite²		diarrea², pancreatite5, stipsi5
Patologie epatobiliari			Aumento delle transaminasi epatiche²	Ittero², epatite²	Epatite5, Colelitiasi5, colecistite5
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito2,4,rash 2,4, orticaria2,4			Sindrome di Stevens-Johnson², eritema multiforme5, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) ²
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia2,4	Artralgia³, spasmi muscolari³, dolore al collo³, dolore alla schiena4, debolezza muscolare4, dolore alle estremità4	Miopatia (incluso miosite)², rabdomiolisi², sindrome lupus-simile², lesione muscolare²	Artralgia²	Miopatia necrotizzante immuno-mediata², disturbi tendinei, a volte complicati da rottura ², artralgia5, mialgia5, miopatia/rabdomiolisi5 (vedere paragrafo 4.4)
Patologie renali e urinarie				Ematuria²
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				Ginecomastia²
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia², stanchezza³	Dolore toracico³, dolore³, astenia4, edema periferico4			Edema², astenia5
Esami diagnostici	Incremento della ALT e/o della AST 4	Incremento della ALT e/o della AST ³, Incremento della CPK ematica ³, incremento della gammaglutamiltransferasi ³, test di funzionalità epatica anormale ³

¹ La frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/L, BMI>30kg/m², aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione) - per la rosuvastatina. ² Il profilo delle reazioni avverse per la rosuvastatina si basa sui dati ricavati dagli studi clinici e da un’ampia esperienza post-marketing. ³ Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore del placebo (N=1159). 4 Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe cosomministrata con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361). 5 Ulteriori reazioni avverse dell’ezetimibe, riportate nell’esperienza post-marketing (con o senza statine). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza delle reazioni avverse tende a essere dipendente dal dosaggio. Effetti renali: la proteinuria, individuata mediante test a strisce reattive, per lo più tubulare in origine, è stata osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina. Sono stati osservati spostamenti nelle proteine delle urine da nessuna o in tracce a ++ o livelli superiori in meno dell’1% dei pazienti durante il trattamento con 10 o 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento inferiore nello spostamento, da nessuna o in tracce a +, è stato osservato con una dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente in caso di terapia continuativa. La revisione dei dati degli studi clinici, e dell’esperienza post-marketing fino ad oggi, non ha identificato associazioni causali tra la proteinuria ed un danno renale acuto o progressivo. L’ematuria è stata riscontrata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici mostrano che la frequenza è bassa. Effetti muscoloscheletrici: gli effetti muscolo-scheletrici, come la mialgia, la miopatia (tra cui la miosite) e, raramente, la rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina con qualunque dose, ed in particolare con dosi superiori a 20 mg. Un aumento dei livelli di CK correlato alla dose è stato riscontrato nei pazienti che assumono la rosuvastatina; nella maggior parte dei casi sono risultati lievi, asintomatici e transitori. Se i livelli di CK sono elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Effetti epatici: come con altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, è stato riscontrato un incremento delle transaminasi correlato alla dose in un piccolo numero di pazienti che assumono la rosuvastatina; nella maggior parte dei casi sono stati lievi, asintomatici e transitori. Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: • Disfunzione sessuale; • Casi eccezionali di malattie polmonari interstiziali, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). I tassi di segnalazione per la rabdomiolisi, eventi renali gravi ed eventi epatici gravi (che consistono principalmente in aumenti nelle transaminasi epatiche) sono maggiori con dosi di 40 mg di rosuvastatina. Valori di laboratorio In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza di picchi di transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3X ULN, consecutivi) tra ezetimibe e placebo è stata molto simile (0,5% e 0,3% rispettivamente). Negli studi di co-somministrazione, l’incidenza è stata dell’1,3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrata con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi picchi sono stati generalmente asintomatici, non associati con colestasi, e sono ritornati ai livelli iniziali dopo l’interruzione della terapia o con un trattamento continuo (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, è stato riscontrato un valore CPK >10X ULN per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) a cui è stata somministrata solo ezetimibe vs 1 paziente su 786 (0,1%) a cui è stato somministrato il placebo, e di 1 paziente su 917 (0,1%) a cui sono stati somministrati ezetimibe e una statina vs 4 pazienti su 929 (0,4%) a cui è stata somministrata una statina da sola. Non si è riscontrato eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato all’ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz in soggetti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite (vedere paragrafo 5.1). Rosuvastatina: In uno studio clinico della durata di 52 settimane sono stati riscontrati con maggiore frequenza aumenti di creatina chinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o all’aumento dell’attività fisica in bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Il profilo di sicurezza della rosuvastatina è apparso molto simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Ezetimibe: In uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni d’età) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti di ALT e /o AST (≥3 volte ULN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo. Non ci sono stati aumenti di CPK (≥10 volte ULN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. In uno studio separato condotto su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), sono stati riscontrati aumenti di ALT e/o AST (≥3X ULN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo in monoterapia con simvastatina; queste cifre sono state rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per l’aumento della CPK (≥10X ULN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questi studi non erano adatti per il confronto delle reazioni indesiderate rare al farmaco. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio, devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto. Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/giorno, a 15 soggetti sani fino a 14 giorni, o 40 mg/giorno a 18 pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Non è stata riscontrata tossicità negli animali dopo singole dosi orali di 5.000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e 3.000 mg/kg nei cani. Sono stati riscontrati pochi casi di sovradosaggio con ezetimibe, molti dei quali non sono stati associati a effetti indesiderati. Questi, comunque, non sono risultati gravi. Rosuvastatina Le funzioni epatiche e i livelli di CK attentamente monitorati. È improbabile che l’emodialisi sia di beneficio in queste situazioni.

Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci. Gravidanza Rosuvastatina: Dato che il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale che deriva dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Studi condotti su animali forniscono un’evidenza limitata sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente dovesse iniziare una gravidanza durante l’uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ezetimibe: Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza. Studi condotti su animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sulla nascita e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Rosuvastatina: La rosuvastatina è escreta nel latte dei ratti. Non ci sono dati sull’escrezione della rosuvastatina nel latte materno (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: Studi sui ratti rivelano che l’ezetimibe è secreta nel latte. Non è noto se questo avvenga anche nel latte materno. Fertilità Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti dell’ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilità in maschi o femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3). La rosuvastatina a dosi più alte ha mostrato tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani (vedere paragrafo 5.3).