KETODIPIL 100 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO

Strato bianco Carbossimetilamido sodico (tipo A), Cellulosa microcristallina (E460), Lattosio monoidrato, Silice colloidale idrata (E551), Magnesio stearato (E470b). Strato giallo chiaro Ipromellosa (E464), Calcio fosfato dibasico diidrato (E341), Ossido di ferro giallo (E172), Silice colloidale idrata (E551), Magnesio stearato (E470b).

Ketodipil è indicato negli adulti e adolescenti di età pari o superiore ai 15 anni per: - Trattamento sintomatico a lungo termine del: • reumatismo infiammatorio cronico, in particolare artrite reumatoide, spondilite anchilosante (o sindromi correlate quali la sindrome Fiessinger-Leroy-Reiter e l’artrite psoriatica), • alcune condizioni artritiche dolorose e disabilitanti. - Trattamento sintomatico a breve termine per il peggioramento acuto di: • reumatismo extra articolare quale la periartrite scapulo-omerale, tendinite, borsite, • artrite microcristallina, • osteoartrite, • dolore dorso lombare, • radicolalgia, • affezioni acute benigne post-traumatiche dell’apparato locomotore.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Anamnesi positiva per reazioni di ipersensibilità, quali broncospasmo, attacchi asmatici, riniti, orticaria o altre reazioni di tipo allergico al ketoprofene, all'acido acetilsalicilico o ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). In questi pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, raramente fatali (vedere paragrafo 4.4 e 4.8); • Ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione o perforazione; • Sanguinamento gastrointestinale, sanguinamento cerebrovascolare o altre forme attive di sanguinamento; • Compromissione epatica grave; • Compromissione renale grave; • Insufficienza cardiaca grave; • Terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione.

L’uso concomitante di ketoprofene con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi-2, deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi seguenti sui rischi gastrointestinali, cardiovascolari e cerebrovascolari). Anziani I pazienti anziani presentano un rischio aumentato di reazioni avverse ai FANS, specialmente sanguinamenti e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2 e di seguito). Reazioni gastrointestinali Durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate sanguinamento, ulcerazione e perforazione gastrointestinali, che possono essere fatali. Alcune evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketoprofene può essere associato ad un rischio più elevato di grave tossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS, soprattutto ad alte dosi (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3). Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da sanguinamento o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono contemporaneamente basse dosi di acido acetilsalicilico o altri medicinali che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere di seguito e paragrafo 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale (soprattutto sanguinamento gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata per i pazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi, anticoagulanti orali come warfarin, inibitori selettivi del riassorbimento della serotonina (SSRI) o agenti antiaggreganti come l’acido acetilsalicilico (ASA) o nicorandil (vedere paragrafo 4.5). Quando si verifica sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono ketoprofene, il trattamento deve essere interrotto. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Cautela ed un monitoraggio appropriato sono richiesti nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché, in associazione al trattamento con i FANS, sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per ketoprofene. Cosi come per tutti i FANS, deve essere adottata attenta valutazione per i pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare in trattamento con ketoprofene Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). È stato riportato un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi nei pazienti trattati per il dolore perioperatorio con FANS (non acido acetilsalicilico) nel contesto di un intervento chirurgico di bypass aorto-coronarico (CABG). Reazioni cutanee Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, incluse dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso di FANS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio per tali reazioni nelle prime fasi della terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Ketoprofene deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti Ketoprofene può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando ketoprofene è somministrato per febbre o sollievo dal dolore correlati all’ infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. Patologie respiratorie Pazienti con asma associata a riniti croniche, sinusiti croniche e/o polipi nasali presentano un rischio più elevato di allergie all’acido acetilsalicilico e/o ai FANS rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmo, in particolare in soggetti allergici all’ acido acetilsalicilico o ai FANS (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale I FANS inibendo l’effetto vasodilatatore delle prostaglandine renali, possono causare insufficienza renale funzionale per riduzione della filtrazione glomerulare. Questo evento avverso è dose dipendente. All’inizio del trattamento, o dopo un incremento della dose, la funzione renale deve essere attentamente monitorata in pazienti con i seguenti fattori di rischio: - pazienti anziani; - trattamenti concomitanti con medicinali quali: ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina, diuretici (vedere paragrafo 4.5); - ipovolemia (indipendentemente dalla causa); - insufficienza cardiaca; - insufficienza renale cronica; - sindrome nefrotica; - nefropatia a lupus; - cirrosi epatica. Ritenzione di sodio ed acqua Si possono verificare ritenzione di sodio ed acqua, con la possibilità di edema, ipertensione o aumento dell’ipertensione e peggioramento dell’insufficienza cardiaca. È necessario un monitoraggio clinico a partire dall’inizio del trattamento nel caso di ipertensione o insufficienza cardiaca. Una riduzione dell’effetto degli antipertensivi è possibile (vedere paragrafo 4.5). Funzione epatica Nei pazienti con test anormali di funzionalità epatica o con storia di malattia epatica, i livelli delle transaminasi devono essere valutati periodicamente, soprattutto durante la terapia a lungo termine. Se si osserva un significativo incremento di tali parametri, la terapia deve essere interrotta. Con ketoprofene sono stati osservati rari casi di ittero ed epatite. Iperpotassiemia L’ iperpotassiemia può manifestarsi, soprattutto in pazienti con diabete sottostante, insufficienza renale e/o terapie concomitanti con medicinali che aumentano la concentrazione di potassio nel sangue (vedere paragrafo 4.5). In questi casi deve essere effettuato un controllo dei valori di potassio. Altri effetti L’uso di FANS può ridurre la fertilità femminile (vedere paragrafo 4.6). Se si manifestano disturbi visivi, come visione offuscata, il trattamento deve essere interrotto. Ketodipil contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Ketodipil contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio.

Associazione di medicinali non raccomandata Altri FANS (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigensasi-2) e alte dosi di salicilati Aumentato rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali Per l’acido acetilsalicilico, si tratta di dosi singole di 500 mg o più elevate. Anticoagulanti (eparine [non frazionata, basso peso molecolare], antagonisti della vitamina K [come warfarin], inibitori dell’aggregazione piastrinica [come ticlopidina, clopidogrel], inibitori della trombina [come dabigatran], inibitori diretti del fattore Xa [come apixaban, rivaroxaban, edoxaban]) Aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, il paziente deve essere strettamente monitorato. Litio Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di litio che possono raggiungere a volte livelli tossici per via di una riduzione dell’escrezione renale di litio. Dove necessario, i livelli plasmatici di litio devono essere attentamente monitorati ed il dosaggio di litio deve essere adattato durante e dopo il trattamento con i FANS. Metotrexato a dosi di 15 mg/settimana o superiori Aumento del rischio della tossicità ematologica associata al metotrexato, in particolare se somministrato ad alte dosi (≥15 mg/settimana), probabilmente correlato allo spiazzamento delle proteine leganti il metotrexato e alla riduzione della clearance renale. Pemetrexed (pazienti con compromissione renale da lieve a moderata [clearance della creatinina da 45 ml/min a 80 ml/min])Aumento del rischio della tossicità associata al pemetrexed (a causa della ridotta clearance renale da parte dei FANS). Associazione di medicinali che richiedono precauzioni d’uso Farmaci e categorie terapeutiche che possono promuovere l’iperpotassiemia (ad es. sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II, FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), immunosoppressori quali ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim) Il rischio di iperpotassiemia è rafforzato quando i medicinali sopra menzionati sono somministrati in concomitanza. ACE inibitori e antagonisti dell'angiotensina II In pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani) la co-somministrazione con un ACE inibitore o un antagonista dell'angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può causare un ulteriore deterioramento della funzione renale, inclusa una potenziale insufficienza renale acuta. Questi effetti sono in genere reversibili. In aggiunta, l’effetto anti-ipertensivo può essere ridotto. I pazienti devono essere idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia e durante il trattamento con frequenza regolare. Diuretici I pazienti che assumono diuretici e, tra questi, i pazienti disidratati, presentano un elevato rischio di sviluppare insufficienza renale secondaria alla riduzione del flusso ematico renale causata dall’inibizione delle prostaglandine. In aggiunta, l’effetto anti-ipertensivo può essere ridotto. Questi pazienti devono essere reidratati prima dell’inizio della co-somministrazione e la loro funzione renale deve essere monitorata quando inizia il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Metotrexato, a dosi inferiori a 15 mg/settimana Aumento della tossicità ematologica associata al metotrexato (ridotta clearance renale del metotrexato) Durante le prime settimane della terapia combinata deve essere effettuata una conta ematica completa ogni settimana. In presenza di alterazioni della funzione renale, o nei pazienti anziani, il monitoraggio deve essere più frequente. Pemetrexed (pazienti con funzione renale normale) Rischio di aumento della tossicità da pemetrexed (ridotta clearance renale da parte dei FANS). La funzione renale deve essere monitorata. Pentossifillina Aumento del rischio di sanguinamento. È necessario aumentare la frequenza dei controlli clinici e del monitoraggio del tempo di sanguinamento. Ciclosporina e tacrolimus Rischio di effetti additivi nefrotossici soprattutto nei soggetti anziani. La funzione renale deve essere monitorata all’inizio del trattamento. Tenofovir La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale. La funzione renale deve essere monitorata. Glicosidi cardiaci Una interazione farmacocinetica tra ketoprofene e digossina non è stata dimostrata. Tuttavia si raccomanda cautela, soprattutto in pazienti con compromissione renale in quanto i FANS possono ridurre la funzione renale e ridurre la clearance renale dei glicosidi cardiaci. Associazione di medicinali da tenere in considerazione Acido acetilsalicilico in dosi da anti-aggregante (da 50 mg a 375 mg al giorno in uno o più dosi) Aumentato rischio di ulcerazione o sanguinamento gastrointestinale. Antipertensivi (beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici) Rischio di diminuzione dell’attività antiipertensiva (inibizione della vasodilatazione da prostaglandine causata dai FANS). Probenecid La somministrazione concomitante di probenecid può notevolmente ridurre la clearance plasmatica del ketoprofene. Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) Aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Corticosteroidi (ad eccezione dell’idrocortisone nella terapia di sostituzione) Aumento del rischio di ulcerazione o sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Trombolitici Aumento del rischio di sanguinamento. Deferasirox Aumento del rischio di ulcerazione o sanguinamento gastrointestinale. Nicorandil La co-somministrazione di nicorandil e FANS può aumentare il rischio di complicanze gravi come ulcerazione, perforazione e sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o sanguinamento gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). Dopo somministrazione dei FANS sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, stomatiti ulcerative, dolore addominale, melena, ematemesi ed esacerbazione di rettocoliti o morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. In associazione al trattamento con i FANS sono stati riportati edema, ipertensione e insufficienza cardiaca. Sono state osservate molto raramente reazioni bullose (sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell). Le reazioni avverse sono stata classificate in base alle loro frequenze che utilizzano la seguente classificazione: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥1/100,

Sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dosi fino a 2,5 g di ketoprofene. Negli adulti, i principali segni di sovradosaggio sono cefalea, capogiri, sonnolenza, letargia, nausea, vomito, diarrea e dolore addominale o epigastrico. In casi di grave intossicazione, sono stati osservati ipotensione, depressione respiratoria e sanguinamento gastrointestinale. Gestione Non vi sono antidoti specifici per un sovradosaggio di ketoprofene. In caso di sospetto di un grave sovradosaggio, il paziente deve essere trasferito immediatamente in un ospedale. La lavanda gastrica o carbone attivato possono essere somministrati per limitare l’assorbimento di ketoprofene. Un trattamento sintomatico e di supporto deve essere istituito per compensare la disidratazione, per monitorare la funzione renale e per correggere l’acidosi qualora presente. In caso di insufficienza renale può essere utile l’emodialisi per la rimozione del medicinale dal circolo.

Gravidanza L’inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. I dati provenienti da studi epidemiologici evidenziano un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è aumentato da meno dell’1% fino a circa 1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha indotto un aumento della perdita pre e post-impianto e mortalità embrio-fetale. Inoltre, negli animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi di prostaglandine durante il periodo dell’organogenesi, è stato riportato un aumento dell’incidenza di varie malformazioni, compresa quella cardiovascolare. Dalla 20^a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di Ketodipil potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali si è risolta dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, ketoprofene non deve essere somministrato, se non strettamente necessario. Se il ketoprofene è usato da una donna che sta pianificando una gravidanza, o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, deve essere usata la dose più bassa possibile per il tempo più breve possibile. In seguito all’esposizione a Ketodipil per diversi giorni dalla 20^a settimana di gestazione in poi, dovrebbe essere considerato un monitoraggio antenatale dell’oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. In caso di oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso, il trattamento con Ketodipil deve essere interrotto. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre • il feto a: - tossicità cardiopolmonare (prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare), - disfunzione renale (vedere sopra); • la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento ed effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse, - inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio. Di conseguenza, Ketodipil è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Non sono disponibili dati sull’escrezione di ketoprofene nel latte umano. Ketoprofene non è raccomandato nelle madri che allattano al seno. Fertilità L’uso dei FANS può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato per le donne che desiderano concepire. Nelle donne che hanno difficoltà di concepimento o sottoposte ad accertamenti sull’infertilità deve essere presa in considerazione la sospensione dell’uso del FANS.