DABIGATRAN ETEXILATO SANDOZ 150 MG CAPSULE RIGIDE

Contenuto della capsula Acido tartarico, Ipromellosa (E464), Talco, Idrossipropilcellulosa, Croscarmellosa sodica, Magnesio stearato. Rivestimento della capsula Titanio diossido (E171), Ipromellosa (E464). Inchiostro nero per stampa Gomma lacca (E904), Glicole propilenico (E1520), Potassio idrossido (E525), Ossido di ferro nero (E172).

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione, Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti, Trattamento di episodi tromboembolici venosi (TEV) e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dal momento in cui il bambino è in grado di ingerire cibo morbido a meno di 18 anni di età. Per forme di dosaggio adeguate all’età, vedere paragrafo 4.2.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) nei pazienti adulti; • eGFR < 50 mL/min/1,73 m² nei pazienti pediatrici;• Sanguinamento attivo clinicamente significativo; • Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Ciò può includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali; • Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l'ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.5); • Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza; • Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l'associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5); • Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).

Blister e flacone Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

Rischio emorragico Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l'emostasi attraverso l'inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia. Un'immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell'ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento. In pazienti adulti, in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l'inattivatore specifico idarucizumab. L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L'emodialisi può rimuovere dabigatran. Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangue intero fresco, plasma congelato fresco, concentrato di fattore della coagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9). Negli studi clinici, dabigatran etexilato è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento gastrointestinale (GI) maggiore. Un aumento del rischio è stato osservato negli anziani (≥ 75 anni) con la posologia di 150 mg somministrata due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio (vedere anche la tabella 4) comprendono l’assunzione concomitante di antiaggreganti piastrinici come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo. Fattori di rischio La tabella 4 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Tabella 4: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

	Fattore di rischio
Fattori farmacodinamici e farmacocinetici	Età ≥75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran	Maggiori:
	• Compromissione renale moderata in pazienti adulti (30-50 mL/min CLCr)
	• Forti inibitori della P-gp (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5)
	• Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (es. amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5)
	Minori:
	• Basso peso corporeo (< 50 kg) in pazienti adulti
Interazioni farmacodinamiche (vedere paragrafo 4.5)	• ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel
	• FANS
	• SSRIs o SNRIs
	• Altri medicinali che possono alterare l’emostasi
Patologie/procedure con rischi emorragici particolari	• Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
	• Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
	• Biopsia recente, trauma maggiore
	• Endocardite batterica
	• Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo

I dati in pazienti adulti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2). L'uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Precauzioni e gestione del rischio emorragico Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9. Valutazione del rapporto beneficio/rischio La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento. I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1), sono limitati. In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento. Stretto controllo clinico È raccomandata un'attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 3 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda un'attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in concomitanza con FANS (vedere paragrafo 4.5). Sospensione dell'assunzione di dabigatran etexilato I pazienti che sviluppano un'insufficienza renale acuta devono sospendere l'assunzione di dabigatran etexilato (vedere anche paragrafo 4.3). Quando si verifica un sanguinamento severo il trattamento deve essere sospeso, l'origine del sanguinamento va investigata e si può considerare l'uso dell'inattivatore specifico (idarucizumab) nei pazienti adulti. L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L'emodialisi può rimuovere dabigatran. Uso di inibitori della pompa protonica Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI). Nel caso dei pazienti pediatrici occorre seguire le raccomandazioni per gli inibitori della pompa protonica riportate nell'etichetta locale. Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione Anche se questo medicinale non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell'effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un'esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio. Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1). Il test rapporto internazionale normalizzato (INR) non è attendibile nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell'INR. Pertanto, il test INR non deve essere effettuato. La tabella 5 mostra i valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento in pazienti adulti. I rispettivi valori limite di soglia in pazienti pediatrici non sono noti (vedere paragrafo 5.1). Tabella 5: Valori limite di soglia in pazienti adulti al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento

Test (valore di valle)	Indicazione
	Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP
dTT [ng/mL]	>200
ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]	> 3
aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]	>2
INR	Non deve essere effettuato

Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto Può essere considerato l'utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all'intervallo di riferimento locale. Chirurgia e interventi I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato. I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran etexilato. Non ci sono dati disponibili per il trattamento con dabigatran etexilato 110 mg somministrato due volte al giorno a pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.2). Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell'attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l'emostasi sia ancora compromessa. Intervento chirurgico o procedure di emergenza Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran, per i pazienti adulti è disponibile l'inattivatore specifico (idarucizumab). L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L'emodialisi può rimuovere dabigatran. La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con dabigatran etexilato può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un'emostasi adeguata. Intervento chirurgico o procedure subacute Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L'operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l'ultima dose assunta. Se l'intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento. Chirurgia elettiva Se possibile, dabigatran etexilato deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di dabigatran etexilato 2-4 giorni prima dell'intervento chirurgico. La tabella 6 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti. Tabella 6: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti

Funzionalità renale (CLCr in mL/min)	Emivita stimata (ore)	L’assunzione di dabigatran etexilato deve essere interrotta prima della chirurgia elettiva
		Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore	Rischio standard
≥80	≈ 13	2 giorni prima	24 ore prima
≥50- <80	≈ 15	2-3 giorni prima	1-2 giorni prima
≥30- <50	≈ 18	4 giorni prima	2-3 giorni prima (>48 ore)

Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte in tabella 7. Tabella 7: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici

Funzionalità renale (eGFR in mL/min/1,73m²)	Sospendere dabigatran prima della chirurgia elettiva
>80	24 ore prima
50 - 80	2 giorni prima
<50	Questi pazienti non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3).

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare Procedure quali l'anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali. Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall'uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un'osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale. Fase post-operatoria Il trattamento con dabigatran etexilato deve essere ripreso/iniziato non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi. I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con funzione renale ridotta (vedere anche tabella 4) devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran etexilato in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela. Chirurgia per frattura dell'anca Non sono disponibili dati sull'uso di dabigatran etexilato in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell'anca. Pertanto, il trattamento non è raccomandato. Compromissione epatica I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c'è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l'uso di dabigatran etexilato non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3). Interazioni con induttori della P-gp Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K. Infarto miocardico (IM) Nello studio di fase III RE-LY (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di IM era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40% e pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre, è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo. Nei tre studi clinici di fase III su TVP/EP controllati verso confronto attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p=0,022). Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo. Pazienti con tumore in atto (TVP/EP, TEV in pazienti pediatrici) L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto. I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati. Popolazione pediatrica Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell'intestino tenue che possono influire sull'assorbimento, deve essere considerato l'uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale. Informazioni relative agli eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè, è essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni del trasportatore Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d'efflusso P-gp. Si ritiene che la somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 8) determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. In associazione con alcuni inibitori della P-gp possono rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1). Tabella 8: Interazioni del trasportatore

Inibitori della P-gp
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Ketoconazolo	Il ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e 2,35 volte, e rispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno
Dronedarone	Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg.
Itraconazolo, ciclosporina	Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello di ketoconazolo.
Glecaprevir/ pibrentasvir	L’uso concomitante di dabigatran etexilato con l’associazione a dose fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l’esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento.
Uso concomitante non raccomandato
Tacrolimus	In vitro tacrolimus ha dimostrato di avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp.
Uso concomitante con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
Verapamil	Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e aumento dell’AUC di circa 1,5 volte). Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e aumento dell’AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore.
Amiodarone	Quando dabigatran etexilato è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Chinidina	La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’ AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Claritromicina	Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte.
Ticagrelor	Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte. Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor bid l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per la Cmax e l’AUC. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento dell’AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale. La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor bid (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava l’AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Posaconazolo	Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di dabigatran etexilato e posaconazolo deve essere effettuata con cautela
Induttori della P-gp
Uso concomitante da evitare
es. rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina	È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di dabigatran. La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.
Inibitori della proteasi come ritonavir
Uso concomitante non raccomandato
es. ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi	Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati, l’uso concomitante con dabigatran etexilato non è raccomandato.
Substrato della P-gp
Digossina	In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell’esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a dabigatran etexilato non c'è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell'eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4). Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l’uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l’incidenza di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoagulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, l’uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, ha approssimativamente raddoppiato l’incidenza di sanguinamenti maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4). L'ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l'ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3). Tabella 9: Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

FANS	I FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando somministrati in concomitanza a dabigatran etexilato. In uno studio di fase III che ha confrontato dabigatran e warfarin per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (RE-LY), l’uso di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin.
Clopidogrel	In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).
ASA	La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e al 24% rispettivamente con 81 mg e 325 mg di ASA (vedere paragrafo 4.4).
EBPM	L’uso concomitante di EBPM quale enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pretrattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pretrattamento con enoxaparina

Altre interazioni Tabella 10: Altre interazioni

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI)
SSRIs, SNRIs	Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY.
Sostanze che influenzano il pH gastrico
Pantoprazolo	Quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’AUC di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con dabigatran etexilato negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha mostrato una riduzione dell’efficacia di dabigatran etexilato.
Ranitidina	La somministrazione di ranitidina con dabigatran etexilato non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto, non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Dabigatran etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato. In totale il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse. Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e il 14,4% dei pazienti adulti trattati per TVP/EP. Inoltre, sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY (pazienti adulti) e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RESONATE (pazienti adulti). Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse Classificazione per Sistemi e Organi (SOC), nelle successive tabelle 12-15 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione. Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o severi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 11 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi e dai dati di post-marketing nelle indicazioni prevenzione primaria di TEV dopo chirurgia di sostituzione di anca o ginocchio, prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale, trattamento e prevenzione di TVP/EP. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 11: Reazioni avverse

	Frequenza
SOC / Termine preferito	Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale	Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	Comune	Non comune
Calo dell’emoglobina	Non comune	Non nota
Trombocitopenia	Non comune	Raro
Calo dell’ematocrito	Raro	Non nota
Neutropenia	Non nota	Non nota
Agranulocitosi	Non nota	Non nota
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale	Non comune	Non comune
Rash cutaneo	Non comune	Non comune
Prurito	Non comune	Non comune
Reazione anafilattica	Raro	Raro
Angioedema	Raro	Raro
Orticaria	Raro	Raro
Broncospasmo	Non nota	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica	Non comune	Raro
Patologie vascolari
Ematoma	Non comune	Non comune
Emorragia	Non comune	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Comune	Comune
Emottisi	Non comune	Non comune
Patologie gastrointestinali
Emorragia gastrointestinale	Comune	Comune
Dolore addominale	Comune	Non comune
Diarrea	Comune	Non comune
Dispepsia	Comune	Comune
Nausea	Comune	Non comune
Emorragia rettale	Non comune	Comune
Emorragia emorroidale	Non comune	Non comune
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea	Non comune	Non comune
Gastroesofagite	Non comune	Non comune
Malattia da reflusso gastroesofageo	Non comune	Non comune
Vomito	Non comune	Non comune
Disfagia	Non comune	Raro
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati	Non comune	Non comune
Aumento dell’alanina aminotransferasi	Non comune	Non comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi	Non comune	Non comune
Aumento degli enzimi epatici	Raro	Non comune
Iperbilirubinemia	Raro	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea	Comune	Comune
Alopecia	Non nota	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi	Raro	Non comune
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria	Comune	Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione	Raro	Raro
Emorragia al sito di inserzione	Raro	Raro
Lesioni, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia traumatica	Raro	Non comune
Emorragia al sito di incisione	Raro	Raro

Descrizione di reazioni avverse selezionate Sanguinamenti A causa dell’attività farmacologica di dabigatran etexilato, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con dabigatran etexilato a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota. Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia da anticoagulanti nei pazienti con fattori di rischio predisponenti sono state riportate per dabigatran etexilato. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato, per i pazienti adulti è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9). Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio La tabella 12 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio pivotal che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale. Tabella 12: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale

	Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno	Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno	Warfarin
Soggetti randomizzati	6.015	6.076	6.022
Sanguinamento maggiore	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
Sanguinamento intracranico	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
Sanguinamento GI	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
Sanguinamento fatale	26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Sanguinamento minore	1.566 (13,16 %)	1.787 (14,85 %)	1.931 (16,37 %)
Qualsiasi sanguinamento	1.759 (14,78 %)	1.997 (16,60 %)	2.169 (18,39 %)

I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p< 0,05]. Entrambi i dosaggi di dabigatran etexilato mostravano anche un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p= 0,0027]). I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p= 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni. I benefici clinici di dabigatran riguardo alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali antiaggreganti o inibitori della P-gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anticoagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per dabigatran è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia con dabigatran etexilato. Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di DVT/EP) La tabella 13 mostra gli eventi di sanguinamento nell’analisi combinata degli studi pivotal RE- COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della TVP e dell’EP. Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari di sicurezza relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5%. Tabella 13: Eventi di sanguinamento negli studi RECOVER e RECOVER II che hanno testato il trattamento della TVP e dell’EP

	Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno	Warfarin	Hazard ratio vs warfarin (intervallo di confidenza 95%)
Pazienti inclusi nell’analisi di sicurezza	2.456	2,462
Eventi di sanguinamento	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36-0,99)
Sanguinamento Intracranico	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09-2,74)
Sanguinamento GI	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36-1,93)
Sanguinamento pericoloso per la vita	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19-2,36)
Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45-0,71)
Qualsiasi sanguinamento	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59-0,77)
Qualsiasi sanguinamento GI	70 (2,9 %)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90-1,82)

Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con dabigatran etexilato. Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale. La tabella 14 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-MEDY che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP. Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin. Tabella 14: Eventi di sanguinamento nello studio REMEDY che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP

	Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno	Warfarin	Hazard ratio vs warfarin (Intervallo di confidenza 95% )
Pazienti trattati	1.430	1.426
Eventi di sanguinamento maggiore	13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25-1,16)
Sanguinamento intracranico	2 (0,1 %)	4 (0,3 %)	Non calcolabile*
Sanguinamento GI maggiore	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Non calcolabile *
Sanguinament o pericoloso per la vita	1 (0,1 %)	3 (0,2 %)	Non calcolabile *
Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti	80 (5,6 %)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41-0,72)
Qualsiasi sanguinamento	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61-0,83)
Qualsiasi sanguinamento GI	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87-2,20)

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in una delle due coorti/trattamenti. La tabella 15 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RESONATE che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP. La percentuale della combinazione di sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con dabigatran etexilato. Tabella 15: Eventi di sanguinamento nello studio RESONATE che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP

	Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno	Placebo	Hazard ratio vs placebo (intervallo di confidenza 95%)
Pazienti trattati	684	659
Eventi di sanguinamento maggiore	2 (0,3 %)	0	Non calcolabile*
Sanguinamento intracranico	0	0	Non calcolabile*
Sanguinamento GI maggiore	2 (0,3%)	0	Non calcolabile*
Sanguinamento pericoloso per la vita	0	0	Non calcolabile*
Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43-5,07)
Qualsiasi sanguinamento	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20-2,61)
Qualsiasi sanguinamento GI	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46-12,27)

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti. Agranulocitosi e neutropenia Durante l’uso post-approvazione di dabigatran etexilato sono state segnalate molto raramente agranulocitosi e neutropenia. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile determinarne la frequenza in modo attendibile. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di anni-paziente per l’agranulocitosi e a 5 eventi per milione di anni-paziente per la neutropenia. Popolazione pediatrica La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici è stata studiata in due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108). In totale, sono stati trattati con dabigatran etexilato 328 pazienti pediatrici. I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all’età. In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti. In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 16 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 16: Reazioni avverse

	Frequenza
SOC / Termine preferito	trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	Comune
Calo dell’emoglobina	Non comune
Trombocitopenia	Comune
Calo dell’ematocrito	Non comune
Neutropenia	Non comune
Agranulocitosi	Non nota
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale	Non comune
Rash cutaneo	Comune
Prurito	Non comune
Reazione anafilattica	Non nota
Angioedema	Non nota
Orticaria	Comune
Broncospasmo	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica	Non comune
Patologie vascolari
Ematoma	Comune
Emorragia	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Comune
Emottisi	Non comune
Patologie gastrointestinali
Emorragia gastrointestinale	Non comune
Dolore addominale	Non comune
Diarrea	Comune
Dispepsia	Comune
Nausea	Comune
Emorragia rettale	Non comune
Emorragia emorroidale	Non nota
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagee	Non nota
Gastroesofagite	Non comune
Malattia da reflusso gastroesofageo	Comune
Vomito	Comune
Disfagia	Non comune
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata/Test di funzionalità epatica alterata	Non nota
Aumento dell’alanina aminotransferasi	Non comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi	Non comune
Aumento degli enzimi epatici	Comune
Iperbilirubinemia	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea	Non comune
Alopecia	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi	Non nota
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione	Non nota
Emorragia al sito di inserzione del catetere	Non nota
Lesione, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia traumatica	Non comune
Emorragia al sito di incisione	Non nota

Sanguinamenti Nei due studi di fase III nell'indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore, 5 pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore. La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d'età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fasce d'età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%). I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento. In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure, ad es. la dialisi. L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatran etexilato. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2). Gestione delle complicazioni emorragiche Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con dabigatran etexilato deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. In funzione del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico. Nelle situazioni in cui, per i pazienti adulti, si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di dabigatran. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico. In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto della coagulazione.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Dabigatran etexilato Sandoz. Gravidanza I dati relativi all'uso di Dabigatran etexilato Sandoz in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Dabigatran etexilato Sandoz non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l'allattamento con latte materno. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Dabigatran etexilato Sandoz. Fertilità Non sono disponibili dati negli esseri umani. Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite preimpianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità a dosi tossiche per le madri (una dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).